Крестоносцы мало что узнали за века, и даже не привезли с собой осадные машины, способные пробить стены. Они разбили лагерь и спокойно ждали, надеясь, что город попадет к ним в руки без дальнейших усилий. А в это время турецкий султан быстро вел свою армию. Она состояла в основном из легкой кавалерии, которая оказалась достойным соперником старомодным рыцарям на тяжелых конях. Результат был практически неизбежным. В последовавшем сражении турки остались хозяевами на поле боя. Мало кто из рыцарей остался в живых. Исключение составили лишь те, кто мог себе позволить уплатить огромный выкуп победившему султану. Сами госпитальеры, хотя и пострадали не так сильно, как остальные, тем не менее оказались проигравшей стороной. Это поражение окончательно и навсегда отвратило западноевропейцев от всех возможных крестоносных авантюр. Как отметил сэр Стивен Рансимен, «никопольский Крестовый поход был последним из крупных международных Крестовых походов. Характер его грустной истории следует с достойной сожаления точностью характеру великих и катастрофичных Крестовых походов прошлого…».
Однако была одна заметная разница: последний Крестовый поход был, в сущности, оборонительным. Вместо того чтобы направляться в сердце врага на мусульманских территориях, он должен был помешать мусульманам продвинуться дальше в Европу. Та же неадекватность военных приготовлений, те же разногласия между соперничающими лидерами и та же безрассудная импульсивность на поле боя привели к катастрофе. Главный урок, который извлекли госпитальеры из этой кампании, заключался в том, что отныне они были сами по себе. Больше не будет больших экспедиций из Европы. Они также осознали, что, если море дало им мобильность для нападения на врага, оно же дало им мобильность, чтобы отступить и не быть взятым в плен или убитым, как сухопутные воины. В общем, подтвердилось все то, что они узнали за годы, проведенные на Родосе. За исключением очень редких случаев – да и те относились к категории набегов с моря, а не сухопутных кампаний – рыцари теперь были повенчаны с морем на четыре столетия.
Несмотря на несколько незначительных стычек, история госпитальеров на протяжении следующих лет была сравнительно спокойной. Так получилось, поскольку турки были заняты борьбой с татарами под предводительством Тимура Хромого – Тамерлана, которые захватили большую часть Востока и в 1392 году даже взяли Багдад. Весь мусульманский мир был слишком занят татарами, чтобы обращать внимание на относительно не важную горстку христиан, засевших на Родосе. Рыцари тоже пострадали от нашествия орд Тимура, когда в 1402 году он повернул на север и захватил Смирну. Только общая неразбериха в мусульманском мире помогла ордену добиться дипломатического успеха, несмотря на трудности, и годом позже заключить очень удачный договор с египетскими мамлюками. Он дал им право держать консульство в Иерусалиме, а также открыть консульства в Дамьетте и Рамле. Еще более важным, чем эти дипломатические уступки, был тот факт, что рыцарям позволили восстановить свой прежний госпиталь в Иерусалиме. Отдельный пункт соглашения обеспечивал родосским рыцарям преимущественные торговые права в Александрии, Бейруте, Дамаске, Дамьетте и Триполи. Тридцать восемь лет, которые длилось это соглашение, были процветающими для ордена и острова, которым он управлял. Но фортификационным сооружениям продолжали уделять внимание, и галеры продолжали выходить в море из Мандраккьо, поджидая караваны.
В Анатолии основным следствием вторжения Тимура стал приток выносливых всадников и пеших воинов, почти неотличимых от турок. Если бы сыновья Тимура не сражались так отчаянно друг с другом из-за наследства, несомненно, Константинополь подвергся бы нападению гораздо раньше. Во время передышки, предоставленной гражданской войной, византийцы сумели отвоевать несколько прибрежных городов, принадлежавших им раньше, а орден святого Иоанна построил большую крепость на узком полуострове, выступающем в море напротив острова Кос. Теперь рыцари ордена обладали полным контролем над проливом. Крепость была названа именем святого Петра Освободителя. Впоследствии название было искажено и превратилось в Бодрум (от Bedros, Петр). Она давала убежище христианам, бегущим от рабства через Анатолию. Оттуда их можно было переправить в безопасность Родоса.