Монополистический капитал США был заинтересован в дальнейшем расширении своих рынков сбыта и сфер влияния и в превращении страны в ведущую державу. Допустить вмешательство международной организации, а следовательно, разрешить другим государствам определять степень, время и географический район участия США в «наведении порядка и обеспечении мира и безопасности во всем мире» означало бы утрату единственно отвечавшей их интересам «свободы рук». Придя к выводу, что в результате ратификации договора и Устава Лиги Наций США потеряют право решающего голоса в жизненно важных для них международных делах, сенат отверг в марте 1920 г. Версальский договор и свел тем самым к нулю всю «миротворческую» деятельность Вильсона на протяжении последних нескольких лет.
Потерпев поражение в сенате, президент отправился в изнурительную поездку по стране в надежде заручиться поддержкой общественности и вынудить тем самым своих политических противников одобрить договор и его личную мирную инициативу. В течение трех недель он проехал от Вашингтона до Сиэтла и выступил перед десятками аудиторий. Нервное напряжение вскоре сказалось на состоянии его здоровья — Вильсона поразил инсульт. Государственными делами в течение 17 месяцев, до конца его президентского срока, занималась супруга больного президента.
1920 г. осложнилась первым послевоенным экономическим кризисом, который начался в мае. Внезапное падение оптовых цен захватило врасплох американских промышленников и коммерсантов, испытывавших в то время значительные трудности в сбыте готовой продукции. Страна была завалена товарами, которые не находили покупателей. Кризис вызвал необходимость существенного сокращения промышленного производства, что не замедлило сказаться на сокращении объема внешней торговли. Прибыли американских корпораций, достигавшие 8 млрд долл. в 1919 г., составили менее 1 млрд долл. в 1921 г. Св. 50 % компаний полностью разорились, число обанкротившихся компаний достигло в 1921 г. 19,7 тыс. Экономический кризис привел к серьезному ухудшению положения американского рабочего класса, общая безработица возросла с 7,2 % в 1920 г. до 23,1 % в 1921 г. Резко упала реальная заработная плата трудящихся.
Активизация американского социалистического движения напугала власти США. В успехах Социалистической партии и усилившейся деятельности Коммунистической партии они видели реальную опасность серьезных социальных беспорядков, которые грозили перерасти в условиях отмены законов военного времени в революционный катаклизм. Администрация Вильсона приняла по инициативе министра юстиции США Митчелла А. Палмера серию решений, вызвавших в стране в 1919–1921 гг. близкую к панике общественную реакцию. Кампания, известная в американской истории как «Огромная красная опасность» (Big Red Scare), началась в июне 1919 г. после взрыва бомбы, подложенной у подъезда вашингтонского дома, в котором проживал Палмер. За этим инцидентом последовала серия взрывов у домов нескольких высокопоставленных государственных чиновников в других городах страны. Эти террористические акты были названы американской прессой делом рук большевиков и анархистов.
Выступив в сенате с разоблачением «коммунистических планов свержения правительства США», Палмер добился в конечном счете выделения дополнительно 500 тыс. долл. на нужды своего министерства. В ходе предпринятых акций с ноября 1919 по январь 1920 г. более чем в 70 городах США активно осуществлялись «рейды Палмера» с целью нейтрализации коммунистической деятельности в стране. На первом этапе кампании были арестованы ок. 6 тыс. человек (большинство было вскоре освобождено за отсутствием состава преступления), против 75 из них были заведены судебные дела. Позднее в Россию было выслано ок. 550 человек, которых власти сочли наиболее опасными для общественного спокойствия в США. Очередная акция «чистки» страны от радикально настроенного элемента была проведена в США 2 января 1920 г., в результате чего за решеткой на какое-то время оказались ок. 10 тыс. человек. Впоследствии часть из них также выехала в Советскую Россию.
Экономический кризис, начавшийся в 1920 г., еще более осложнил положение правящей Демократической партии. Политические и промышленно-финансовые круги страны пришли к выводу, что Вильсон исчерпал свои возможности как политический лидер. Сложность предвыборной ситуации заключалась в том, что Демократическая партия не располагала достойным кандидатом на пост президента.