В лето 7016 (1508) Глинский не престает пакости дея Литве, своему отечеству, и пойде паки под Менск з москвою, губя землю, поражен бысть от Жигмонта короля и з москвою, прочая же москва повергше оружия и все свое побегоша, Глинский же, со останком утекая, много земле огнем попали, Жигмонт же иде за ними; такожде огнем и мечом землю московскую пусту творя; но помирися князь московский со Жигмонтом. В то время татаре мняху, яко король умедлит у Москве, прийдоша в Литву и начаша пленити; но Константин князь Острозский, гетман, порази их и полон увесь отъят.
Московское государство добивалось важнейших целей, поставленных еще при Иване III – воссоединения всего православного населения и возвращения к былому единству Киевской Руси. Причинами военных действий между Великим княжеством Литовским и Москоским государством в 1507–1508 годах были постоянные взаимные территориальные претензии. Зимой 1507 года виленский сейм принял решение о возвращении земель, утраченных во время предыдущих двух войн. Прибывшие в Москву посольство Сигизмунда Старого в ультимативной форме потребовало вернуть города и земли, захваченные Иваном III. Московское правительство не приняло эти требования и направило конные полки на Полоцк и Смоленск. Сигизмунд организовал должный отпор, и война окончилась безрезультатно.
В 1508 году между Великим княжеством Литовским и Московским государством было подписано соглашение, по которому закреплялись границы, сложившиеся в результате предыдущих войн. Но мир продержался недолго. В 1512 году военные действия возобновились, началась четвертая война, которая длилась несколько лет. Московские войска овладели Смоленском и начала наступать в направлении Друцка и Орши, но в осенью 1514 года под Оршей 80-тысячная русская армия потерпела крупное поражение от 30-тысячного войска Великого княжества Литовского. Гетман Константин Острожский умело использовал артиллерию и разгромил противника. В битве погибло 30 тысяч русских, белорусов и литовцев.
В 1516, 1518, 1519, 1534 войны продолжались с переменным успехом. Такие города, как Могилев, Полоцк, Витебск, Мстиславль, Гомель, Орша, Смоленск разрушались по нескольку раз. Летом 1520 года посольство Великого княжество договорилось в Москве о прекращении военных действий. Однако в 1533 году весть о смерти Василия III пробудила в Великом княжестве надежду на возвращение утраченных ранее территорий. Обстановка для осуществления надежд была благоприятной.
В конце 1533 года Крым занимал антимосковскую позицию, и когда посольство Ивана IV выразило надежду на продолжение мира, король Сигизмунд Старый ответил, что мир возможен только при условии возвращения к границам, которые существовали во время княжения Ивана III. Виленский вальный сейм принял решение начать войну и одобрил военный налог на три года.
В 1534 году началась война. Боевые действия проходили с переменным успехом. Через два года они были прекращены. Занятая борьбой с татарами, Москва хотела примирения. Вильно, от которого война требовала больших финансово-хозяйственных усилий, желал того же. Зимой 1537 года на компромиссных условиях было достигнуто соглашение, по которому Гомель со всей землей оставался в составе Великого княжества; Себеж и Заволочье передавались Московскому государству. Остальные границы не изменялись. Предусматривалось перемирие на 5 лет, спокойствие на границах и свобода торговли.
Внешнеполитическая ситуация и внутреннее положение в Великом княжестве Литовском, вынуждали правящие круги предпринять меры по практическому привлечению белорусской знати к управлению государством. В первой половине XVI века в высшем государственном органе Великого княжества Литовского – раде – стали заседать белорусские феодалы Глебовичи, Зеновьевичи, Вяжевичи, Друцкие, Сапеги, Саломорецкие и др. Даже в состав Передней рады, католический состав которой тщательно оберегался, были введены православные.