О том, какова была реакция Мануила на это соглашение, ничего не известно, но он не мог более мириться с политикой пораженчества, которой постоянно придерживался его отец, и наотрез отказался признавать притязания турок на Балканский полуостров. Весной 1382 г. Мануил вернулся в Фессалоники. Для принца редкой удачей явилось то, что неуязвимый Андроник умер в июне 1385 г. – так что Мануил вновь стал законным сонаследником того, что осталось от Византии.
В 1381 г. завершился конфликт между Венецией и Генуей – две обессиленные республики с благодарностью приняли предложение графа Амодея выступить посредником в их споре. В результате четырехлетнего кровопролития ни одна из сторон не добилась политической выгоды. И они пришли к соглашению, что Тенедос будет нейтральной территорией; обе республики пообещали также сделать все возможное, чтобы обратить Византийскую империю в католическую веру. Но что представляла собой эта империя? Не существовало более никакой империи – имелось лишь аморфное образование из четырех маленьких государств, управлявшихся четырьмя так называемыми императорами и деспотом. После 1383 г. все они были членами дома Палеологов и каждый из них оставался практически независимым от остальных – но не от своего турецкого сюзерена. Иоанн V сидел на троне в Константинополе. Андроник IV со своим сыном и соимператором Иоанном VII – оба они более, чем их коллеги, находились в зависимости от турецкого покровительства – правили на северном побережье Мраморного моря. Мануил II властвовал над Фессалониками. Феодор I, четвертый сын Иоанна V, был деспотом Мореи со столицей Мистра. Феодор, который наследовал депостат в 1380 г. от сына Иоанна VI Мануила Кантакузина, также оказался вынужден принять турецкий вассалитет; ему, однако, удалось превратить Морею в самый мощный и самый процветающий бастион обескровленной Византии.
На всех остальных фронтах происходил стремительный распад империи. В 1380 г. турки захватили Охрид и Прилеп, после чего двинулись на северо-запад, в Албанию. На восточном направлении другая армия Мурада вторглась в Болгарию, заняв в 1385 г. Сардику и дойдя в следующем году до самого Ниша. Оставались только Фессалоники, над которыми, впрочем, нависла серьезная угроза. В октябре 1383 г. турецкий полководец Хайреддин направил фессалоникийцам ультиматум: либо сдача, либо всеобщая резня. Мануил Палеолог действовал незамедлительно. Созвав своих подданных на главную площадь, он призвал их сопротивляться неверным, мобилизовав все силы. Затем Мануил начал готовиться к обороне. Мурад, не имевший военно-морских сил, не мог осуществить действенную блокаду, и ничто не препятствовало Западу послать по морю подкрепление и провиант. Если бы это произошло, то вместе Мануил и Феодор могли бы даже объединить Северную Грецию и спасти ее. Но никакой помощи не последовало, и три года спустя боевой дух греков снизился до такого уровня, что сдача стала неизбежной. Мануил, однако, отказался подчиниться агрессорам и 6 апреля 1387 г., проклиная фессалоникийцев за отсутствие мужества, отбыл к острову Лесбос. Три дня спустя греки открыли ворота города, избегнув, таким образом, кровопролития и разграбления, которым они бы неизбежно подверглись, если бы продолжали стоять до конца.
Три года после падения Фессалоник были самыми печальными в жизни Мануила. Политика его отца, направленная на умиротворение врагов, по сути, оказалась верной. Оба императора должны были теперь уладить свои разногласия, но Иоанн V считал, что его сын должен понести наказание, прежде чем будет заключено некое формальное примирение. Он сослал Мануила на остров Лемнос, и Мануил все еще находился там, когда сербы решились дать врагам последний бой. После катастрофического поражения на реке Марице казалось, что сербы не скоро смогут подняться, но теперь они объединились для решающей битвы под руководством князя Лазаря Хребеляновича. Когда в 1389 г. султан Мурад двинулся на Косово Поле («Поле черных дроздов»), там его встретили сербы. Последовавшее 15 июня сражение нашло отражение в сербском фольклоре и легло в основу сюжета одной из величайших средневековых эпических поэм. Разгром сербов был полным. Для немногих выживших единственным утешением явилось то, что Мураду не суждено было испытать радость по поводу одержанной победы. Один из плененных сербов был приведен к султану и, воспользовавшись нерасторопностью телохранителей, дважды вонзил кинжал в сердце Мурада.
Известие об этом убийстве дошло до Европы, где оно первоначально интерпретировалось как крупная победа во благо всего христианского мира: в Париже король Карл VI даже заказал благодарственный молебен в соборе Нотр-Дам. Однако постепенно была осознана трагическая правда: сербской нации более не существовало, османские армии никто победить не в состоянии. Единственное, что им можно противопоставить, – это хорошо подготовленный Крестовый поход, но он в данное время был совершенно нереален.