На всех прочих фронтах империя быстро распадалась. В 1380 году турки захватили Охрид и Прилеп, после чего двинулись на северо-запад, в Албанию. На востоке еще одна армия Мурада завоевала Болгарию, в 1385 году захватила Сардику, а еще через год дошла до самого Ниша. Оставались лишь Фессалоники, оказавшиеся теперь в большой опасности. В октябре 1383 года турецкий военачальник Хайреддин выдвинул жителям города ультиматум: они сдаются или их всех убьют. Мануил Палеолог сразу перешел к действиям: собрав всех подданных на главной площади, он призвал их изо всех сил сопротивляться врагу, после чего приступил к работе над оборонительными сооружениями. Фессалоникам удалось выстоять лишь потому, что Мурад, не обладавший хорошим флотом, не мог обеспечить эффективную блокаду города. Западные государства могли бы без помех прислать морем подкрепления и провизию, и, если бы они так и поступили, Мануил и Феодор могли бы совместными усилиями объединить и спасти север Греции. Однако помощь не пришла, и через три с половиной года моральный дух защитников настолько упал, что падение города было неизбежным. Мануил все еще отказывался сдаться и 6 апреля 1387 года, проклиная трусость жителей Фессалоник, отплыл на Лесбос. Через три дня горожане открыли туркам ворота, избежав таким образом кровопролития и грабежа, которые неизбежно последовали бы, если бы они сражались до конца.
Три года, последовавшие за падением Фессалоник, были самыми печальными в жизни Мануила. Политика уступок, которую проводил его отец, оказалась верной, и теперь два императора должны были уладить свои разногласия, однако Иоанн V считал, что его сын должен принести покаяние, прежде чем произойдет официальное примирение. Он изгнал Мануила на остров Лемнос, и Мануил находился там, когда сербы в последний раз встали на защиту своего государства. После катастрофы на Марице казалось невозможным, что они когда-либо будут сражаться, но сербские бояре объединились под командованием князя Лазаря Хребеляновича. Когда в 1389 году султан Мурад начал наступление на Косово поле («землю черных дроздов»), они встретили его там. Битва, состоявшаяся 15 июля, стала частью сербского фольклора и вдохновила людей на создание одного из величайших средневековых эпосов; однако поражение сербов было полным и окончательным. Единственным утешением для немногих выживших стало то, что Мурад не успел насладиться своей победой: одного из пленных бояр привели к султану, и, прежде чем охрана успела ему помешать, он дважды вонзил кинжал султану в сердце.
Весть об этом убийстве достигла Запада, где поначалу ее интерпретировали как крупную победу христианского мира; в Париже король Карл VI заказал благодарственную службу в соборе Нотр-Дам. Однако через некоторое время стала известна трагическая правда: сербского государства больше не существовало, а османские армии невозможно победить никаким способом, кроме согласованного крестового похода – а такой поход был сам по себе невозможен.
Старшего сына Мурада Баязида провозгласили султаном прямо на Косовом поле. Это был человек, обладавший почти сверхчеловеческой энергией, стремительный и непредсказуемый; он быстро принимал решения и так же быстро воплощал их в жизнь, не щадя тех, кто вставал у него на пути, и вполне заслуживал прозвища Молниеносный, хотя сам он решил возродить старый титул румского султана – древнюю формулу, принятую у сельджукских эмиров для утверждения своей власти над «римской» Анатолией. Правда, для Баязида «Рум» имел несколько иное значение: отныне в это понятие входил и Второй Рим – Константинополь.
Новому султану повезло в том, что город раздирали на части враждующие фракции. Иоанн V еще правил городом из Влахернского дворца, но ненависть покойного Андроника IV к своему отцу полностью разделял его сын Иоанн VII, который в ночь на 13 апреля 1390 года с помощью небольшого войска, полученного от султана, сумел свергнуть своего деда второй раз. И вновь Иоанн V вместе с Мануилом, которого он призвал обратно с Лемноса всего двумя неделями ранее вместе со своими преданными сторонниками, забаррикадировался в крепости у Золотых ворот и выказал необычное для него мужество, приготовившись выдержать осаду. Мануил, однако, ускользнул, чтобы найти помощь, и вновь появился 25 августа с девятью одолженными галерами. 17 сентября старый император и его люди совершили внезапную вылазку, застали его внука врасплох и изгнали из города.