Город Мистра, расположенный на склонах хребта Тайгет на Южном Пелопоннесе, был основан Гильомом Виллардуэном в 1249 году. Двенадцать лет спустя, после того как греки отвоевали Константинополь, Гильому пришлось вернуть Мистру Византии. Латиняне постепенно покидали город, но Мистра неуклонно разрасталась, пока не стала тем городом, куда Иоанн VI Кантакузин решил отправить своего сына Мануила, первого деспота Мореи. Это произошло в 1349 году – ровно через сто лет после основания города. К 1400 году Мистра превратилась в нечто большее, чем обычная столица провинции. Это был художественный, интеллектуальный и религиозный центр, сравнимый с тем, каким столетие назад был Константинополь; туда стремились величайшие художники Византии. Мистру часто посещал Иоанн Кантакузин, который там и умер в 1383 году. Среди прочих известных людей были митрополит Виссарион Никейский и будущий митрополит Киевский Исидор (оба они потом стали кардиналами Римской церкви); философ и богослов Георгий Куртесий, который под именем Геннадия II Схолариса занял пост патриарха Константинополя после его падения; и самый необычный из всех византийских мыслителей, Георгий Гемист Плифон.
В течение первых пяти лет нового царствования дела в Морее шли хорошо, но прогресс на юге перевешивался несчастьями на севере, так как в 1430 году Фессалоники вновь сдались султану. Турки продолжали держать блокаду, и вскоре венецианцы, которые и не думали превращать город во вторую Венецию, как они обещали, очень пожалели о том, что они вообще приняли его в дар. 26 марта прибыл сам Мурад, и город был захвачен в считаные часы. Последовало обычное неистовство убийств и грабежей; все церкви разграбили, многие разрушили; из дворцов знати вынесли все ценное, здания сожгли. Затем, по истечении установленных трех дней, Мурад призвал прекратить погромы. Фессалоники были вторым по величине городом Византийской империи, и он не желал превращать его в руины. Провозглашалась всеобщая амнистия, людям предложили вернуться в свои дома и гарантировали, что их больше не подвергнут дурному обращению. Что до венецианских правителей, то они каким-то образом сумели добраться до гавани, откуда уплыли на корабле в ближайшую венецианскую колонию на острове Эвбея.
Весть о падении Фессалоник пришла в Константинополь почти одновременно с известием, что папа Мартин V созвал церковный собор, который должен был начаться в Базеле в 1431 году. Иоанну Палеологу эта новость показалась лучом надежды: в соборе примут участие представители всех христианских народов Запада, и возможно, призыв Византии наконец услышат более восприимчивые к нему люди. Собор откладывался по разным причинам еще семь лет, а местом проведения назначили Феррару, однако император твердо намеревался его посетить; именно поэтому Иоанн снова оставил регентом своего брата Константина и в ноябре 1437 года отправился в историческую поездку, взяв с собой около семисот человек, среди которых были самые выдающиеся восточные священнослужители, когда-либо приезжавшие на Запад. Поехал сам патриарх Иосиф II, 18 митрополитов, среди которых был блестящий молодой Виссарион Никейский и Исидор, митрополит Киевский и всея Руси. Среди мирян были Георгий Куртесий, чьи познания в латинском богословии, как надеялись, поставят в тупик латинских теологов, и самый почитаемый из всех Георгий Гемист Плифон из Мистры. Все эти люди в большей или меньшей степени придерживались прозападных взглядов. Лидером ультраортодоксального лагеря был митрополит Эфесский Марк. Император также взял с собой своего брата Димитрия: зная его как интригана, он предпочитал, чтобы тот находился у него на глазах.