После того как преподобный Феодор был рукоположен во епископа, настоятелем Симоновой обители стал Кирилл. Однако вскоре он отошел от дел настоятельских и затворился в своей келье. Однажды ночью во время чтения акафиста Кирилл услышал голос Пресвятой Богородицы: «Кирилл, выйди отсюда и иди на Белоозеро. Там Я уготовала тебе место, где можно спастись».
Тогда преподобный Кирилл покинул Симонов монастырь и направился в Белозерье. Его сопровождал один из симоновских монахов – преподобный Ферапонт, который прежде уже бывал в Белозерье и хорошо знал эти места. Иноки выкопали пещеру на берегу Сиверского озера и жили там некоторое время.
Вскоре Ферапонт, стремившийся к уединенной жизни, переселился в другое место. Кирилла же разыскали два инока из Симонова монастыря и пожелали остаться с ним на этом месте. Затем стали приходить к нему люди из окрестных селений. Так сложилась монашеская община и было положено начало
В XIV–XVII веках Кирилло-Белозерский монастырь был одним из важнейших центров книжной культуры на Руси. Обширная библиотека, собранная кирилло-белозерскими монахами, в настоящее время хранится в Российской национальной библиотеке в Санкт-Петербурге. В основе ее лежат рукописи, собранные самим преподобным Кириллом.
В Кирилловом монастыре уже в начале XV века сложилась своя особая традиция иконописания. У истоков ее стоит инок обители преподобный Дионисий Глушицкий (его кисти принадлежит прижизненный образ преподобного Кирилла Белозерского).
Духовное влияние преподобного Кирилла распространилось далеко за пределы Белозерья. Два известных русских подвижника были пострижены в монашество преподобным Кириллом: это Савватий, основатель знаменитого Соловецкого монастыря на Белом море, и Мартиниан, второй игумен Ферапонтова монастыря.
Выходцем из Кирилло-Белозерской обители был легендарный Нил Сорский, глава первых русских нестяжателей. Здесь проживал духовный писатель и агиограф Пахомий Серб, в числе трудов которого – переработка и составление Жития Преподобного Сергия Радонежского.
Московские князья и цари традиционно покровительствовали Кирилло-Белозерскому монастырю, жаловали ему земли и средства на содержание, ездили сюда на богомолье. Перед смертью в этом монастыре приняли постриг великий князь Московский Василий III и его сын, царь Иван Грозный.
В XVI–XVIII веках в Кирилло-Белозерском монастыре отбывали ссылку многие знатные особы, включая митрополита Московского Иоасафа, касимовского царевича Симеона Бекбулатовича, патриарха Никона, опальных представителей боярских и княжеских фамилий. В 1924 году монастырь был закрыт большевистской властью, его помещения занял Кирилловский краеведческий музей. В 1997 году, в год 600-летия обители, часть монастырского комплекса была возвращена Церкви. В настоящее время монастырь соседствует с музеем. Вокруг обители вырос город Кириллов Вологодской области.