Карнавал молекул. Химия необычная и забавная

Опыт, накопленный биохимиками, позволил определить те функциональные группы, которые следует присоединять к борному каркасу, чтобы обеспечить накопление препарата в опухолевых клетках. Наиболее предпочтительны аминогруппы (–NH₂), цианатные (–NCO), карбоксильные (–СООН) и изотиоцианатные (–NCS) группы. Важно также, как именно должны располагаться вводимые функциональные группы около каркаса. При последующем взаимодействии функциональной группы с белковой молекулой борное ядро создаст пространственные затруднения, и, чтобы это устранить, необходимо располагать активную группу на некотором удалении от каркаса, отодвинув ее с помощью цепочки из трех – пяти атомов. По замыслу вся конструкция для охоты за опухолевыми клетками должна напоминать удочку с поплавком (борным ядром) и расположенным на некотором удалении крючком – активной функциональной группой (рис. 8.15).

Навешивание «крючка»

Познакомимся далее с тем, как решали поставленную задачу профессор В.И. Брегадзе (рис. 8.16) с сотрудниками. Во всех описанных далее превращениях сам каркас не затрагивался, взаимодействие происходило с участием «боковых» связей В – Н. Различные группы присоединяли к борному каркасу по следующей схеме. Вначале «прикрепляли» молекулу тетрагидрофурана (ТГФ) – цикл с четырьмя группами СН₂ и одним атомом О (рис. 8.17).

Этот цикл затем размыкался, и к освободившемуся концу с помощью двухстадийных синтезов «приделывали» нужную функциональную группу, которая в итоге оказывалась связанной с борным каркасом через удлиняющую тетраметиленоксидную цепочку – O(CH₂)₄– (рис. 8.18).

В результате получили удлиняющий хвост, на который «навешана» или аминогруппа – NH₂, или карбоксильная группа – СООН. Удалось также с помощью пятистадийного (!) синтеза присоединить к борановому каркасу изотиоцианатную группу – N=C=S (рис. 8.19).

Последующие биологические исследования показали, что наилучшее связывание с опухолевыми клетками и доставку в них атомов бора дает именно эта изотиоцианатная группа – N=C=S.

Для проведения эффективного лечения недостаточно усилий только химиков, необходимо совместное участие биохимиков, онкологов и физиков-ядерщиков (на стадии нейтронного облучения). Сам метод, получивший несколько громоздкое название бор-нейтронозахватной терапии, несмотря на его давнюю историю, лишь в наши дни приблизился к тому, чтобы быть испытанным экспериментально. Ниже показаны снимок спаниеля с опухолью на губе и рядом снимок той же собачки после лечения (рис. 8.20).

Лечебный препарат был введен в Институте биофизики, а затем собачку подвергли облучению в реакторе Московского инженерно-физического института (МИФИ). Среди ученых, принимавших участие в эксперименте, эта собачка не менее знаменита, чем разрекламированная на весь мир клонированная овечка Долли.

Еще больше бора

На сегодня проведены испытания большого количества препаратов, но мысль исследователя, как обычно, идет дальше. Поскольку успех лечения во многом зависит от количества атомов бора в молекуле, был реализован синтез препаратов следующего поколения с заметно более высоким содержанием бора. Для этого объединили две карборановые молекулы (содержащие и В, и С) с помощью атома кобальта, который входит одновременно в структуру двух многогранников. Затем ввели функциональные группы, необходимые для последующего связывания с биомолекулами. Схема введения та же, что и ранее: в качестве удлиняющей ветви использован фрагмент – O(CH₂)₄–, образующийся при размыкании цикла в тетрагидрофуране. Поскольку все полученные соединения имеют ионный характер, проблема гидрофобности карборанового ядра в этом случае снята, соединения водорастворимы (рис. 8.21).

Синтез этих соединений весьма трудоемкий, но если последующие опыты покажут, что они обладают принципиально более высоким лечебным эффектом, то их производство будет налажено.

Другие «грани» многогранников

Бор-нейтронозахватная терапия пока только начинает развиваться, в настоящее время более широко распространена практика лечения онкологических заболеваний лекарственными методами, о чем было рассказано выше. Для этой цели применяют различные препараты, например цисплатин (комплексное соединение платины). Недавние исследования показали, что особенно эффективно уничтожают раковые клетки органические производные олова, но, в отличие от цисплатина, они токсичны.

Карбораны и в этой области сумели заявить о себе: оказалось, что они резко снижают токсичность соединений олова, сохраняя их противораковую активность. Пример одного из таких соединений показан на рисунке 8.22.

Препараты такого типа во много раз более эффективны, чем цисплатин, их используют для лечения меланомы, а также опухолевых заболеваний кишечника.