Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Увеличение уровня IFN I типа как в системной циркуляции, так и в КВИ, способствует прогрессированию и утяжелению воспалительного процесса, включая и местный. При СКВ, РА, болезни Шегрена уровень IFN I типа в сыворотке крови существенно повышен, наряду с повышенным риском развития этих заболеваний [49,67]. Это повышение обусловлено в т. ч. и активностью вышеобозначенных клеток in situ. В мышечных биоптатах при аутоиммунных миозитах в составе КВИ обнаруживаются пДК активированные Мф и лимфоциты. Эти клетки интенсивно продуцируют IFN I типа, повышающие экспрессию аллелей MHC I класса. Также интерфероны, продуцируемые клетками врожденного и адаптивного иммунитета, вызывают повышенную продукцию нескольких ауто-АГ, специфичных для аутоиммунного миозита и дерматомиозита. К ним относятся TRIM21, MDA5 и IFIT3 [95].

Аналогичную роль при ХВЗ играет и группа цитокинов, принадлежащих к семейству IL-1. Главными продуцентами IL-1 являются клетки КВИ – макрофаги и Th1 CD4+ клетки, соответственно. IL-1? является важным медиатором как врождённого, так и приобретенного иммунитета. Свою провоспалительную активность этот цитокин реализует за счёт активации цитозольных инфламмасом [140]. Рецепторы семейства IL-1 содержат домен, гомологичный цитоплазматическим доменам всех TLR. Следовательно, воспаление, индуцированное взаимодействием соответствующих лигандов с TLR рецепторами вызывает активацию аналогичных сигнальных активационных путей рецепторов семейства IL-1 [16].

Провоспалительную активность семейство IL-1, впрочем, как и все другие провоспалительные цитокины, реализует как в locus morbi, так и в системной циркуляции, обуславливая тем самым патогенетическую связь этих цитокинов между врождённым и адаптивным иммунитетом. Эта связь была продемонстрирована при некоторых моногенных интерферонопатиях. Резкое возрастание продукции IL-1? явилось результатом мутаций в генах цитозольных рецепторов врождённого иммунитета – NLRP3 и NLRC4, TLR5 и семейства рецепторов S100. Эти явления имели место при таких заболеваниях как РА, ювенильный полиартрит, ревматическая лихорадка, подагра, кардиоваскулярные болезни, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, при опухолях [34,75,107].

Таким образом, продукция и рецепция провоспалительных хемо- и цитокинов, широкий спектр адгезионных лиганд-рецепторных взаимодействий обеспечивает миграцию клеток гематогенного происхождения, а также активацию резидентных клеток в очаге воспаления. Эти процессы являются важным патогенетическим звеном формирования КВИ при ИВРЗ, обуславливающих динамику и исход патологического процесса. Таргетное использование ингибиторов провоспалительных хемо-цитокинов является одним из наиболее патогенетически обоснованных способов лечения ИВРЗ.

1.6. Ангиогенез и эндотелиальная реакция

В комплексе процессов, составляющих патогенетический базис формирования КВИ при ИВРЗ, ангиогенез занимает одну из ключевых позиций. Ангиогенез – это биологический процесс, при котором образуются кровеносные сосуды. В условиях ХПВ этот процесс обозначают ещё термином неоангиогенез, подчёркивая тем самым участие новообразованных сосудов в индукции и прогрессировании ХВП. Неоангиогенез является строго контролируемым процессом, при котором фундаментальную роль играют пролиферативная активность эндотелиоцитов и функциональные свойства этих клеток, приобретаемые ими при активации. Речь идёт о “высоких“ эндотелиоцитах 2 типа посткапиллярных венул. Как отмечалось выше, при выделении “физиологической системы соединительной ткани” по А. А. Богомольцу значительная роль отводилась функциональной активности эндотелиоцитов в норме и при патологических процессах. Этим обусловлено существующее до нынешнего времени другое обозначение этой системы – “ретикуло-эндотелиальная система”, впервые ведённое в начале 20 века немецким патологом К. А. Ашоффом. При ИВРЗ активированные эндотелиоциты, помимо участия в процессах неоангиогенеза, приобретают уникальные качества, связанные в т. ч. с приобретением ими некоторых свойств АГ-презентирующих клеток. Речь идёт о повышении экспрессии этими клетками аллелей МНС II класса под влиянием IFN I типа, провоспалительных хемо- цитокинов [129]. Этому способствует формирование фолликулоподобных структур (эктопический лимфоидный неогенез) и клеточное микроокружение, обеспечивающее продукцию и рецепцию провоспалительных цито- и хемокинов. Активное участие в процессах ангиогенеза при РА отводится межклеточным контактам макрофагов и фибробластов и продукции ими IL-6 и IL-8 [56].

Большое влияние на процесс ангиогенеза оказывают продукция и рецепция ангиогенных и ангиостатических факторов, а также соблюдение баланса между ними. В случае доминирования продукции и рецепции ангиогенных факторов “высоких“ эндотелиоцитов 2 типа, последние приобретают свойства, индуцирующие аутоиммунный ответ.