Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Интересны в этом отношении взаимоотношения между такими ангиогенными факторами как ангиопоэтины. Если ангиопоэтин 1 способствует неоангиогенезу, то ангиопоэтин 2, ингибируя активность ангиопоэтина 1, снижает интенсивность формирования новых сосудов в месте воспаления. А такие провоспалительные цитокины, как TNF-? и IL-1, могут стимулировать выработку ангиогенных хемокинов и факторов роста, также они увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах [108, 165].

Таким образом, в процесс ангиогенеза вовлечено большое количество разнородных ангиогеннных и ангиостатических факторов. Аутокринная и паракринная продукция и рецепция этих факторов всеми видами клеток воспалительного инфильтрата обеспечивает интенсивный ангиогенез в очаге продуктивного воспаления, что способствует распространению и прогрессированию процесса in situ. Баланс между этими факторами вносит свой вклад в направлении течения воспалительного процесса либо в сторону прогрессирования, либо в сторону стабилизации. Кроме этого, медикаментозные влияния на процесс ангиогенеза относят к числу наиболее перспективных лечебных мероприятий при лечении ИВРЗ.

Отметим важную роль в ангиогенезе Мф, находящихся в большом количестве в составе воспалительного инфильтрата. Эти клетки продуцируют ангиогенные хемокины CXCL8, CXCL5, CXCL1, CXCL7, CCL2, TNF, IL-15, IL-18, ангиогенные ростовые факторы – VEGF, фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов, тромбоцитарный фактор роста и некоторые металлопротеиназы (ММР1–9). Одновременно эти же клетки участвуют в ангиостатических эффектах, продуцируя CXCL10, CXCL9, IFN-? и тканевые ингибиторы металлопротеиназ [154].

Таким образом, формирование КВИ во многом зависит от растворимых факторов ангиогенеза. Эти факторы могут взаимодействовать друг с другом, что приводит к пролонгированию ангиогенеза, но также они могут стимулировать выработку ангиостатических факторов (отрицательная обратная связь).

1.7. Аутоантигены как триггеры иммуновоспалительных процессов при ревматических заболеваниях

При интерпретации патогенетической значимости КВИ ключевым моментом является идентификация возможных триггеров как системного, так и местного воспалительного процесса. Не исключено, что с указанными процессами связан первый этап индукция аутоиммунного ответа на полипептиды, кислые и нейтральные мукополисахариды и другие полисахаридно-протеиновые комплексы, которые могут формировать субмикроскопические структуры [13].

Триггерами деполимеризации основного вещества соединительной ткани могут быть, прежде всего, вирусные и бактериальные инфекции, интоксикации, гипоксия и др. Особое внимание уделяется инфекционным агентам, прежде всего, в связи с наличием феномена перекрёстной реактивности, или молекулярной мимикрии, АГ-детерминант инфекционных агентов (в частности, стрептококковые АГ при РЛ) и ауто-АГ соединительной ткани. Кроме этого, инфекции могут повышать экспрессию костимуляторных молекул CD80 (В7–1) и CD86 (В7–2) на АПК, CD28 на Т-хелперах, CD40 на В-лимфоцитах, необходимых для презентации ауто-АГ и индукции аутоиммунного ответа. Вирусы, в частности вирус Эпштейн-Барра, могут стать причиной поликлональной активации В-клеток с двояким эффектом. Во-первых, усилением АГ-презентирующей функции В-клеток и, во-вторых, трансформации клонов В-клеток в плазматические клетки – продуценты ауто-АТ.

Важной характеристикой аутоиммунных заболеваний является утрата толерантности с собственным ауто-АГ и индукция иммунного ответа против ауто-АГ, сопровождающегося альтерацией клеток и тканей организма. Подсчитано, что приблизительно из десятка тысяч потенциальных молекул-мишеней только около 300 могут вызвать деструктивный аутоиммунный ответ. Их отличительной чертой является широкое представительство во многих гистогенетически и функционально различных типах клеток и тканей, и конечно же, в рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Диапазон наиболее важных целевых молекул включает в себя: ДНК-белковые комплексы, РНК-белковые комплексы, фосфолипидные белковые комплексы, простые белковые антигены и углеводные антигены [129]. Подобные целевые молекулы обнаруживаются в клеточных ядрах, в цитоплазме, во внутриклеточных органеллах и на клеточной мембране. Неудивительно, что спектр ауто-АТ при ревматических заболеваниях, включающий десятки наименований, направлен, прежде всего, на ядерный материал, несущий генетическую информацию и на аппарат белкового синтеза, т. е. на базисные биологические системы, обеспечивающие жизнедеятельность организма. Интересной и важной особенностью ауто-АГ при иммуновоспалительных системных заболеваниях является изменения их конформации и кластеризация, связанные с внутриклеточными структурами во время апоптоза [37]. Эти процессы влияют на возможность появления ауто-АГ в клетках воспалительного инфильтрата, в частности, в нейтрофилах (например, изменения в структуре эластазы, миелопероксидазы, гистонов) при СКВ [57].