Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Отличительной особенностью кандидатных ауто-АГ при ИВРЗ является наличие цитруллинированных белков (т. е. белков, содержащих в повышенном количестве аминокислоту цитруллин). Цитруллинированные белки являются продуктом посттрансляционной модификации и включать в себя АГ-детерминанты, индуцирующие аутоиммунный ответ. Эти белки (полипептиды) находятся в большом количестве в синовиальной жидкости, а также в находящихся в этой жидкости моноцитах и нейтрофилах [128].

“Цитруллинизация” также характерна, в частности, для клеток воспалительного инфильтрата при ревматоидном синовите. Предполагается, что при эрозивном воспалении синовиальной оболочки при РА “гиперцитруллинизации” КВИ сопровождается усилением цитолитической активности CD8+ лимфоцитов. Сенсибилизированные CD8+ лимфоциты in situ реализуют свой цитолитический потенциал по отношению к ауто-АГ клеток-мишеней синовиальной оболочки за счёт перфоринового механизма и с участием системы комплемента. Показано, что наличие активированных цитотоксических CD8+лимфоцитов, экспрессирующих протеолитический фермент гранзим В (GrB), является одними из лучших предикторов эрозивного синовита при РА [44].

Таким образом, наличие повышенного количества цитруллина на клетках синовиальной оболочки может индуцировать иммуноопосредованные мембранолитические механизмы эрозивного синовита при РА.

Имеются данные, свидетельствующие о значительной роли указанной выше посттрансляционной модификации структуры и цитруллинизации ауто-АГ при РА. Речь идёт о презентации ауто-АГ аллелями МНС I и II класса CD4+ и CD8+ клеткам-эффекторам ревматоидного синовита. Показана статистически значимая ассоциация аллелей HLA-DRB1 с РА. В частности, аминокислотные позиции 11, 13, 71 и 74 полипептидной цепи HLA-DR?1, кодируемой аллелями SE, вносят наиболее значительный вклад в риск развития ревматоидного синовита [123]. Эти аминокислотные позиции обуславливают феномен перекрестной презентации (антигенной мимикрии). Полипептидная цепь HLA-DR?1 является высокоцитруллинированной. Выработка ауто-АТ к ауто-АГ в составе полипептидного продукта аллеля HLA-DR?1 является специфичной для РА [137]. Определен карман P4 в АГ-связываюшей щели белковой молекулы МНС II класса, кодируемой аллелем HLA-DRB1 * 04: 01, который конформационно наилучшим образом подходит к цитруллинированным антигенным детерминантам [135].

При РА цитруллинированные пептиды могут генерироваться в изобилии, особенно в случае описанных выше иммуноопосредованных мембранолитических механизмов эрозивного синовита при РА [128]. Презентация цитруллинированных антигенных детерминант в составе аллелей HLA-DR может являться ключевым молекулярно-генетическим событием при индукции аутоиммунного ответа при РА. Есть также свидетельства того, что посттрансляционные модификации конкретных аутоантигенов, могут быть осуществлены путём процессов фосфорилирования и ацетилирования [161].

Приблизительно у 2/3 пациентов с РА определяются ауто-АТ к цитруллинированным белкам [115].

Синовиальные В-клетки продуцируют ауто-АТ, и анализ репертуара В-клеточных рецепторов показывает, что В-клетки памяти, активированные в синовиальных агрегатах, могут дифференцироваться в плазматические клетки локально внутри ткани, даже в отсутствие герминативных центров (GC) в эктопических лимфоидных структурах [71, 100].

Важные данные касаются способности мембранных и цитоплазматических паттерн-распознающих рецепторов клеток врождённого иммунитета – TLR-, NOD- и RIG-рецепторов взаимодействовать с ауто-АГ. Показано, что активация В-лимфоцитов с последующей трансформацией в плазматические клетки, продуцентов ауто-АТ, может быть усилена ауто-АГ, которые связываются с рецептором В-лимфоцитов (BCR) и эндосомными TLR7 и TLR9 [93, 94].

Есть данные о том, что дефицит TLR9 блокирует индукцию ауто-АТ против ДНК на мышиной модели СКВ. Дефицит TLR7 также предотвращает образование ауто-АГ против рибонуклеопротеинов и уменьшает тяжесть течения СКВ [39].

Таким образом, способность к связыванию и активации эндосомных TLR на В-лимфоцитах является важным фактором, определяющим иммуногенность ДНК- и РНК-содержащих ауто-АГ.

Указанная выше способность целевых ауто-АГ взаимодействовать с паттерн-распознающими рецепторами клеток врождённого иммунитета (TLR, NOD и RIG), фагоцитарная активность Мф и ДК по отношению к продуктам деструкции основного вещества соединительной ткани обеспечивает протеолитическую презентацию ауто-АГ Th1 CD4+лимфоцитам в составе аллелей МНС класса II и CD8+ лимфоцитам в составе аллелей МНС класса I, находящихся в КВИ. Протеолиз, катализируемый каспазами, катепсинами и гранзимом В (GrB), влияет на связывание аллелей МНС I и II класса с конкретными ауто-АГ в процессе антигенной презентации, что показано при СКВ, миозите и при РА [44].