Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

После этого ученые задались вопросом: не какие гены мутируют, а «когдашние» – из какого эволюционного временно́го периода? Действительно ли экспрессия древних генов в раковых клетках увеличивается, а генов, появившихся в более поздний период, – уменьшается, как предсказывала эволюционная теория?

Измененные взаимодействия между генами одноклеточных и многоклеточных являются движущей силой раковых преобразований в самых разных твердых опухолях.

Источник: Trigos AG et al.

Ответ – да. Рак предпочитает экспрессировать древние гены одноклеточных из филострат с первой по третью. Работа генов, появившихся в переходный период от одноклеточной жизни к многоклеточной (филостраты с четвертой по одиннадцатую), при раке чаще всего нарушена. Именно эти гены несут ответственность за обеспечение межклеточного сотрудничества[202]. Раковые клетки экспрессируют больше генов одноклеточных, которые повышают соперничество между клетками. Одновременно рак подавляет гены, которые пытаются контролировать «позывы к одноклеточности» и способствуют сотрудничеству. Это исследование дает всеобъемлющее доказательство гипотезы, что раковые клетки с генетической точки зрения пытаются вернуться назад к одноклеточному существованию. Чем агрессивнее рак, тем сильнее в нем экспрессируются гены одноклеточных.

База данных COSMIC (Catalogue of Somatic Mutation in Cancer, «Каталог соматических мутаций рака») института Сенгера, самая крупная и всеобъемлющая коллекция генетических мутаций в раковых опухолях, была открыта в 2004 году. В последний версии, опубликованной в 2019 году, COSMIC Release v90, задокументировано более 9 млн различных кодирующих мутаций[203]. Изучение этих мутаций показало такую же концентрацию раковых генов на уровне появления многоклеточной жизни[204]. Рак предпочитает мутировать гены, которые появились вскоре после зарождения многоклеточной жизни, около 500 млн лет назад. Мутации рака не случайны: они специально нацелены на пересечение одноклеточной и многоклеточной жизни – в точности как предсказывала атавистическая теория[205]. Невероятно, но «дикое» предсказание оказалось на 100 % верным. Эта теория предсказывает, что мутации, сбрасывающие с клетки «цепи» (гены-супрессоры опухоли), важнее для зарождения рака, чем мутации, которые провоцируют рост (онкогены). Иными словами, снять ногу с педали тормоза проще, чем построить новую педаль газа. Это опять-таки подтверждается недавними исследованиями.

В клинических образцах раковых опухолей изменения в генах-супрессорах встречаются в 2,3 раза чаще, чем в онкогенах[206]. Рак постепенно разрушает регулирующие структуры, восстанавливая «генетические воспоминания» об одноклеточной жизни. Мутации в гене-супрессоре p53, самом важном для развития рака вообще, обнаруживают более чем в 50 % всех опухолей. Ген BRCA1, повышающий риск развития рака груди и яичников, – это тоже ген-супрессор.

Экспериментальные исследования эволюции опухолей показали невероятную цифру – 12 911 генов, на которых воздействовало давление отбора, причем в 75 % из них наблюдалось снижение экспрессии[207]. Устранить гены, подавляющие рост, важнее, чем ускорить работу генов роста. Собственно, это логично: ограничить работу гена намного легче, чем повысить его экспрессию. Если вы случайно ударите свою машину кувалдой, то с большей вероятностью что-нибудь в ней испортите, чем заставите ее работать лучше. Рак – это не добавление новых функций, а устранение контроля над существующими функциями. Рак скорее не дарит генам новые умения, а заставляет их «вспомнить» старые.

У разных клеток, например клеток легких и печени, очень разные структуры, функции и среды обитания. Эволюционируя в сторону рака, клетки теряют специализированные черты и становятся все более похожи друг на друга. Они становятся более примитивными и дедифференцированными – патологи часто используют два этих термина для описания рака. С концептуальной точки зрения все раковые клетки эволюционируют в сторону одной и той же генетической цели: стволовой клетки[208]. Именно это возвращение к состоянию стволовой клетки позволяет клетке легкого измениться настолько, чтобы выжить в печени: у примитивной легочной клетки есть определенное сходство с клетками печени. Рак – это регрессивный эволюционный процесс, ведущий к чему-то сильно похожему на образование нового вида.

Видообразование

Иммунная система считает раковые клетки новым инвазивным видом. Мы постоянно контактируем с микроскопическими чужеродными организмами, так что смертоносные клетки иммунной системы должны уметь очень точно отличать «собственные» клетки от «несобственных». Мы хотим убивать чужаков-захватчиков, а не вести дружественный огонь по своим же клеткам. Подобно вирусам, бактериям и грибкам, раковые клетки распознаются естественными киллерами как «несобственные» и помечаются для убийства.