Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

Мы довольно долго считали, что ростом клетки и ее метаболизмом управляют два разных набора сигнальных путей. Но революционные открытия Лью Кэнтли показали, что хорошо известный метаболический гормон инсулин непосредственно связан с сигнальными путями роста через PI3K. Рост и метаболизм раковых клеток оказались неразрывно связаны между собой одними и теми же генами и гормонами[337]. Например, онкоген myc контролирует не только рост, но и метаболический фермент, который запускает эффект Варбурга. Кэнтли обнаружил прямую связь между сенсорами питательных веществ, метаболизмом, эффектом Варбурга и клеточной пролиферацией[338]. Гены, контролирующие рост, одновременно контролировали и метаболизм.

Все эти новооткрытые онкогены и гены-супрессоры опухолей влияли и на метаболические сигнальные пути. Многие онкогены контролируют ферменты – тирозинкиназы, регулирующие и рост клеток, и метаболизм глюкозы. Вездесущий ген-супрессор опухолей p53 влияет на рост клеток, но вместе с тем и регулирует клеточный метаболизм, воздействуя на митохондриальное дыхание и гликолиз.

Раковые клетки не могут перестать расти, но еще они не могут перестать есть. Раковая опухоль растет, потому что не может перестать есть, или ест, потому что не может перестать расти? Скорее всего, и то, и другое. Болезни роста, в конце концов, одновременно являются еще и болезнями метаболизма – и это относится не только к метаболизму глюкозы.

Раковые клетки очень любят есть глюкозу, но не только ее. При раке нарушается работа еще и сигнальных путей аминокислоты глутамина[339]. Аминокислоты – это строительный материал для белков, а глутамин – самая распространенная аминокислота в крови. Некоторые раковые клетки потребляют в десять с лишним раз больше глутамина, чем здоровые[340]. Некоторые виды рака, например нейробластома, лимфома, рак почек и рак поджелудочной железы, страдают от настоящей глутаминовой «наркомании»: без глутамина они просто не могут выжить[341].

Варбург считал, что раковые опухоли получают энергию только из глюкозы, но это оказалось не совсем верно. Еще раковые клетки могут перерабатывать глутамин, а современные исследования показали, что рак может питаться жирными кислотами и другими аминокислотами[342]. Раковые клетки соперничают за пищу со множеством других клеток, так что гибкий рацион питания дает им преимущество для роста. Возможно, исходная гипотеза Варбурга и неверна, но его интуитивное предположение, что метаболизм рака очень важен, оказалось совершенно точным. Эффект Варбурга действительно имеет конкретное предназначение. Он дает раковым клеткам стратегическое преимущество в борьбе за выживание. Большие объемы молочной кислоты, производимой при гликолизе, – это не просто отходы, как ранее предполагалось: они дают раковым клеткам значительное преимущество.

Молочная кислота

Когда опухоль растет, новые раковые клетки появляются все дальше и дальше от основного кровеносного сосуда, который поставляет кислород и забирает отходы жизнедеятельности. Клетки, расположенные близко к кровеносной системе, хорошо снабжаются и процветают. Клетки, расположенные слишком далеко, получают недостаточно кислорода, чтобы выжить. Между двумя этими регионами находится так называемая зона гипоксии, в которой клетки, получающие самый минимум кислорода, позволяющий выжить, активируют ферменты, носящие название «факторы, индуцируемые гипоксией» (HIF). Борьба за выживание в зоне гипоксии – это очень серьезное давление отбора.

Сначала HIF стимулируют выделение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует росту новых кровеносных сосудов. Новые кровеносные сосуды доставляют больше кислорода и помогают опухоли вырасти. Вызывание ангиогенеза – это одна из ключевых отличительных особенностей рака, описанных Вейнбергом и Ханаханом.

Во-вторых, HIF обычно помогает стационарным клеткам стать более подвижными. Молекулы клеточной адгезии, удерживающие клетки на месте, перестают нормально функционировать, и базальные мембраны, ограничивающие область распространения тех или иных клеток, начинают деградировать[343]. Это облегчает клеткам задачу по «активации инвазии и метастазирования» – получению еще одной ключевой отличительной особенности рака.

В-третьих, из-за недостатка кислорода HIF перепрограммирует метаболизм клетки, переключая ее с окислительного фосфорилирования на гликолиз. Поскольку для производства энергии теперь нужно больше глюкозы, HIF повышает экспрессию клеточных глюкозных рецепторов. В то же время HIF замедляет производство новых митохондрий, необходимых для окислительного фосфорилирования[344]. По сути, именно HIF несут ответственность за феномен, называемый эффектом Варбурга, – еще одну ключевую особенность рака[345].