На октябрь 1920 года число повстанцев составляло 15–20 тысяч человек, оружие из них имели только 2,5–3 тысячи человек. В январе 1921 года их было уже примерно 50 тысяч. Был создан «главный оперативный штаб» во главе с Антоновым. Под его командованием находилось две армии в составе 21 полка и отдельной бригады. На Тамбовщине шла настоящая партизанская война с ее налетами и засадами.
В январе – феврале 1921 года в Тамбовской губернии была резко увеличена численность войск Красной армии (32,5 тысячи штыков, около 8 тысяч сабель, 463 пулемета, 63 орудия). Однако и эти силы, не имевшие во главе твердого и решительного командующего, не могли ликвидировать крестьянское восстание. Командовавший этими значительными по силе войсками А.В. Павлов, несмотря на все свои старания, оказался бессилен «ликвидировать эсеровско-кулацкий мятеж».
Когда встал вопрос о том, кому можно поручить командование войсками в мятежной Тамбовской губернии, то другая кандидатура, кроме М.Н. Тухачевского, не обсуждалась на заседании Политбюро ЦК РКП(б). Его рекомендовали председатель Совнаркома и заместитель Троцкого Э.М. Склянский. Ленин был лично знаком с кандидатом, когда в апреле того года, после Кронштадта, принимал его у себя в Кремле.
В должность командующего войсками в Тамбовской губернии Тухачевский вступил 6 мая. Он подчинялся непосредственно Главнокомандующему Республики и был введен в состав Полномочной комиссии ВЦИК по борьбе с бандитизмом в Тамбовской губернии, во главе которой стоял В.А. Антонов-Овсеенко. Его заместителем стал И.П. Уборевич, начальником штаба – бывший полковник Н.Е. Какурин.
Прибыв в Тамбов, Тухачевский тщательно изучил ситуацию в губернии. В его первом приказе от 8 мая говорилось: «Деятельность бандитских организаций на территории действий вверенных мне войск начинает носить более организованную систему, приближающую нас к обстановке малой войны со всеми ее свойствами и особенностями».
В самый короткий срок он превратил войска, стянутые на Тамбовщину, в полевую армию. Создает комиссию под председательством Уборевича по эвакуации семей бандитов и заложников, то есть в ссылку в отдаленные области России. Комиссия предложила создать в губернии сеть концлагерей и домов заключения.
Командующий отдал приказы по взятию заложников и конфискации имущества «бандитов» в пользу верных советской власти крестьян. В инструкции по борьбе с бандитизмом говорилось об «оккупации» территорий, охваченных восстанием. Создавались следственные тройки, которые имели право приговаривать к расстрелу даже тех, кто больше месяца значился в «бандах».
Операции по разгрому главных сил повстанцев начались уже в конце мая. В боях с 28 мая по 7 июня в районе железнодорожной станции Инжавино советскими войсками под общим командованием Уборевича была разгромлена 2-я армия повстанцев во главе с Антоновым. В этой операции участвовали: отдельная кавалерийская бригада Г.И. Котовского, 14-я отдельная кавалерийская бригада, 15-я Сибирская кавалерийская дивизия, 7-е Борисоглебские кавалерийские курсы и другие части.
Остатки антоновской армии укрылись в лесах, куда ушли и многие семьи повстанцев. Чтобы «очистить леса от бандитов», Тухачевский приказал 12 июня применить ядовитые удушливые газы. На следующий день он попросил у главнокомандующего Республики срочно прислать в Тамбовскую губернию 2 тысячи химических снарядов. Каменев просьбу выполнил, отправив Тухачевскому просимое число таких снарядов, а также химическую роту и пять химических команд с соответствующим числом баллонов с газами.
То оружие, которое старая русская армия не применяла в ходе Первой мировой войны, нашло массовое применение в 1921 году против мятежных крестьян в лесах Тамбовской губернии. «Химическая война» на Тамбовщине напрямую была связана с именем Тухачевского.
После разгрома армии Антонова 1-я повстанческая армия под командованием А. Богуславского из Тамбовского уезда ушла на Дон, а затем в Воронежскую губернию. 20 июня в бою у города Урюпинска Борисоглебского уезда армия плохо вооруженных восставших крестьян была уничтожена войсками Красной армии. К 26 июля «мятежники» потеряли убитыми и ранеными 11 тысяч человек.
На мятежные уезды во всей своей силе обрушился красный террор. Были созданы десятки концлагерей с «емкостью» в 13,5 тысячи заключенных. К 20 июня в них содержалось уже 6 тысяч человек.
16 июля 1921 года М.Н. Тухачевский доложил председателю Совнаркома В.И. Ленину: «В результате методично проведенных операций на протяжении сорока дней крестьянское восстание в Тамбовской губернии ликвидировано. СТК (Союз трудового крестьянства) разгромлен. Советская власть восстановлена повсеместно».