В течение XV в. Персия была раздробленной страной, разными районами которой управляли представители соперничающих династий. Одной из таких династий, обосновавшейся на северо-западе, были Сефевиды. Начало ей положил Исмаил I (царствовал в 1501–1524) — потомок основателя суфийского ордена, шейха Сефи Ардебили. Исмаил покорил город Тебриз, а затем и остальную Персию, впервые после VII в. объединив ее. Исмаил принял титул шаха (короля) и правил страной из Тебриза.
Во время правления Исмаила Персия расширила свои владения на северо-восток, захватив Хорасан у узбеков (тюркский народ Центральной Азии), а на западе заняв область между Каспийским морем и Персидским заливом, что привело Сефевидов в прямое столкновение с Османской империей. Исмаил сделал шиитский ислам государственной религией и выдвинул религиозные различия с суннитами-османами в качестве мотива для начала военных действий против них. В действительности конфликт, который длился уже 150 лет, имел место из-за контроля над территориями, в частности плодородными долинами Месопотамии. В этот период военной фортуны Сефевиды завоевали Месопотамию в 1509 г., потеряли ее в 1534 г., снова завоевали в 1623 г. и окончательно утратили в 1638 г.
Империя Сефевидов достигла высшей точки своего развития и территориальных завоеваний при шахе Аббасе I (царствовал в 1588–1629). За этот период Сефевиды отвоевали у османов многие потерянные ранее земли, захватили Кандагар у Моголов и нанесли решающее поражение беспокойным узбекам в Хорасане. Аббас создал новую столицу в Исфахане, украсив ее многими мечетями, дворцами, школами, дорогами и мостами. Он поощрял местные промыслы — ковроткачество и шелкопрядение, чем стимулировал торговлю с Англией и Нидерландами.
После царствования Аббаса II (1542–1666) империя Сефевидов стала клониться к закату. Целая череда неумелых правителей оплачивала свою склонность к роскошному образу жизни за счет увеличения налогов и взращивания культуры низкопоклонства и коррупции. Когда шах Солтан Хусейн (царствовал в 1694–1722) попытался силой обратить афганцев Восточной Персии в шиитский ислам, это вызвало восстание. Афганская армия двинулась на Исфахан и взяла его измором. Захват в плен, а впоследствии казнь шаха положили конец царствованию Сефевидов в Персии. Персия переживала период иностранной оккупации и внутренних разделов до прихода военачальника Надир-шаха в конце 1720-х гг. Он смог изгнать афганцев в 1729 и 1732 гг., отвоевать у османов Месопотамию. К 1738 г. он завоевал Афганистан, на следующий год взял Дели у моголов. Его империя пережила короткий период могущества и распалась так же быстро после его убийства в 1747 г. Персия оставалась разделенной до прихода династии Каджаров в 1779 г.
В конце XV — начале XVI в. узбеки переселились на восток, в Фергану, где жили моголы — тюркизированные монголы, потомки Тимура. Моголы, вытесненные из Ферганы, двинулись на юг. В правление их лидера Бабура (1501–1530), прямого потомка Чингисхана и Тимура, моголы покорили Кабул в 1504 г. Они использовали город как базу для серии рейдов в Индию, которые начались в 1519 г. Потом в 1526 г. они предприняли полномасштабное вторжение.
В то время Индия представляла собой лоскутное одеяло из воюющих индуистских и мусульманских государств. Самыми сильными были мусульманский Делийский султанат, которым управляла династия Лоди, господствовавшая на севере, и индусское государство Виджаянагар, контролировавшее большую территорию на юге. Моголы Бабура победили правителя Делийского султаната Ибрагима Лоди в Панипате в 1526 г. и заняли Дели и столицу Лоди Агру. Бабур двинулся дальше, чтобы покорить остальную часть Северной Индии, однако умер до того, как смог консолидировать свою империю.