В конце XVI — начале XVII в. английские мореплаватели Генри Гудзон (Хадсон), Мартин Фробишер, Джон Дэвис и Уильям Баффин исследовали выступы и заливы канадской Арктики в тщетных попытках найти путь вокруг континента в Тихий океан. Французы сосредоточились на поисках пути через внутренние территории. Их подстегивала выгода, которую можно было извлечь из пушной торговли и развития торговых связей с коренными американскими племенами. Жак Картье совершил три исследовательские экспедиции (1534–1542) по реке Св. Лаврентия. Самюэль де Шамплейн основал в 1608 г. пункт пушной торговли, который вырос в город Квебек; он также исследовал север современного штата Нью-Йорк.
Французские исследования продолжались до 1750-х гг. Миссионеры-иезуиты (стремившиеся обратить в истинную веру местные племена), землепроходцы и охотники на пушного зверя (трапперы), путешествовавшие вдоль реки Св. Лаврентия, открыли новые территории в районе Великих озер, все еще надеясь отыскать легендарный путь к Тихому океану. Их мечты найти его привели к открытию необъятных пространств Великих равнин, лежащих за озером Манитоба, но неудачные поиски в конце концов заставили обратиться к исследованию внутренних областей континента, которое легло в основу французских притязаний на этот регион.
Однако французы открыли проход с севера на юг. Через девять лет после того как Жак Маркетт и Луи Жолье исследовали верховья реки Миссисипи в 1673 г., Рене-Робер Кавелье, кавалер де ла Саль, смог проплыть по Миссисипи от ее слияния с рекой Огайо до Мексиканского залива. Он объявил все земли, орошаемые этой рекой, собственностью Франции, назвав их Луизианой в честь короля Людовика XIV.
Когда французы начинали освоение Канады в 1540-х гг., испанцы отправлялась в южные области Северной Америки со своих баз в Мексике и на островах Карибского бассейна. Подгоняемые слухами о мифических «семи золотых городах Сиболы», Эрнандо де Сото и Франсиско Васкес де Коронадо провели военные экспедиции во Флориду, Нью-Мексико и южную часть современных США Они вернулись истощенными и с пустыми руками; их заслуги как первых европейцев, посетивших эти земли, не были признаны еще в течение нескольких десятилетий. Флориду колонизовали в 1565 г., и она стала важным испанским владением, защищающим корабли с сокровищами, плывущие в Европу. Западное побережье было заселено только в XVII в.: цепь укрепленных баз и миссий протянулась по Нью-Мексико и вдоль Калифорнийского побережья.