Начиная с конца V в. византийские императоры периодически предпринимали попытки отвоевать Запад во имя Рима и ортодоксального христианства. Тоты, вандалы и другие германские племена Запада были последователями арианства — формы христианства, отрицавшей божественную природу Христа, — и, соответственно, рассматривались восточными римлянами как еретики. В 488 г. император Зенон (правил в 474–491) убедил романизировавшегося короля остготов, последователя ортодоксального христианства Теодориха, свергнуть арианского короля Италии, германца Одоакра. Теодориху удалось сделать это в 493 г., но в течение последующих 33 лет он правил Италией как независимый монарх, лишь на словах признавая господство восточного императора.
В начале VI в. попытки Византии восстановить власть римских императоров на Западе были приостановлены нараставшей угрозой с Востока — из сасанидской Персии. Несмотря на необходимость вести войну на два фронта, Византийская империя переживала период экономического процветания благодаря политике преемника Зенона — Анастасия (правил в 491–518). Он остановил денежную инфляцию, уменьшил налоги, стимулировав торговлю, и ввел более эффективную систему сбора налогов, обогатив за время своего правления казну империи на 320 000 фунтов золота.
Византии повезло, что эта эпоха процветания совпала с приходом молодого, амбициозного и умного правителя. Главным устремлением Юстиниана I (правил в 527–565) было воссоздание Римской империи в Европе. В 532 г. он заключил мирный договор с Сасанидами, освободив свои армии для нападения на варварские королевства Запада. В 533 г. полководец Юстиниана, Велисарий, завоевал государство вандалов в Северной Африке. Два года спустя византийцы вторглись в Италию. После долгой и ожесточенной борьбы с остготами Италия к 562 г. вернулась в руки римлян. В 554 г. Юстиниан, которого попросили вмешаться в гражданскую войну между соперничающими претендентами на трон вестготского королевства, отвоевал Южную Испанию.