В конце декабря 1918 г. Вильсон с большой группой специалистов отправился в Европу, чтобы участвовать в Версальской мирной конференции и добиться заключения справедливого мира. К его удивлению и огорчению, в конференции не участвовали ни представители побежденных держав, ни представители России. Как выяснилось впоследствии, Вильсону пришлось противостоять не побежденным державам, а лидерам союзников – премьер-министру Великобритании Дэвиду Ллойд Джорджу, премьер-министру Франции Жоржу Клемансо и премьер-министру Италии Витторио Орландо, – полным решимости разделить территории побежденных стран и возложить оплату военных расходов на Германию. Угрожая покинуть конференцию и оставить Европу расхлебывать последствия собственных действий, Вильсон смог добиться ряда важных уступок. Была создана независимая Польша с доступом к морю, Эльзас и Лотарингия возвращены Франции, восстановлена Бельгия, народы Австро-Венгерской империи получили независимость и возможность самоопределения, кроме того, тогда же была создана Лига Наций. Но Германию обязали выплатить 56 миллиардов долларов репараций, а немецкие колонии разделили между собой союзники, тем самым заложив основы реваншизма.
Свержение царского режима в России, окончательная победа большевиков над белогвардейцами и создание коммунистического государства подняли волну изоляционистских настроений в Соединенных Штатах Америки. Американцам совершенно не хотелось вмешиваться в европейские дела, и это лишь усилило оппозицию в сенате, возмущенную отказом Вильсона пригласить на Парижскую конференцию делегацию конгресса. Недовольные сенаторы во главе с Генри Каботом Лоджем от штата Массачусетс, председателем сенатского Комитета по иностранным делам, решили блокировать ратификацию Версальского договора, утверждая, что он ставит под угрозу безопасность США и традиционную внешнюю политику нейтралитета. Договор не содержал признания доктрины Монро и в то же время допускал вмешательство Лиги Наций в вопросы национальной политики, и Лодж на шесть недель задержал его в комитете, чтобы сформировать соответствующее общественное мнение.
В сентябре 1919 г. Вильсон, чтобы противостоять оппозиции, решил донести до народа свое мнение напрямую и отстаивать собственный подход к решению проблемы. Он проехал по железной дороге почти 10 тысяч километров и провел десятки выступлений, но не вынес переутомления и после митинга в Пуэбло, штат Колорадо, слег. 2 октября Вильсон перенес обширный инсульт, лишивший его возможности продолжать борьбу.
Тем временем Лодж предложил 14 оговорок, одна из которых отменяла обязательства США по защите независимости и территориальной целостности государств – членов Лиги Наций. Вильсон отказался удалить эти обязательства, составлявшие, по его мнению, самую суть договора. Общественность ожидала, что обе стороны пойдут на компромисс, но президент остался непреклонным и в результате лишился общественной поддержки. Не желая соглашаться на уступки, он призвал демократов преодолеть оговорки Лоджа. 19 ноября 1919 г. договор с оговорками, вынесенный на голосование в сенате, не прошел, но затем 53 голосами против 38 было отклонено и предложение демократов ратифицировать договор без оговорок. В определенной степени Вильсон сам погубил свое детище. Немного позже конгресс принял резолюцию об объявлении окончания войны с Германией. Вильсон наложил на резолюцию вето, которое палата не смогла преодолеть.
Оказавшийся в изоляции Вильсон заявил, что наступающие президентские выборы 1920 г. должны стать «большим референдумом» по вопросу о Лиге Наций. Республиканцы, за неимением харизматичного кандидата, выдвинули сенатора Уоррена Гардинга из Огайо, уверившего их, что он не замешан ни в каких скандалах. Красивому, но скучному Гардингу удалось скрыть многочисленные внебрачные отношения. По словам историка Джона Дональда Хикса, его главной особенностью была «не столько способность скрывать свои мысли, сколько отсутствие хоть каких-то серьезных мыслей, которые он мог изложить». Кандидатом в вице-президенты от Республиканской партии стал Калвин Кулидж из Массачусетса, чьим главным достижением считали энергичное подавление забастовки полицейских, когда он был губернатором Бостона.