Одновременно с лечением больных он публикует статьи о новом методе перевязки артерии при удалении селезёнки, о хороших результатах раннего хирургического лечения гнойных процессов крупных суставов.
В начале января 1926 года он был освобождён и вернулся в Ташкент.
Но на свободе пробыл недолго. Его не восстановили на работу ни в больнице, ни в университете. Он занимался частной практикой. По праздничным и выходным дням служил в церкви (ещё в 1923 году он был пострижен в монахи и рукоположен в сан епископа с именем Лука). В 1928 году покончил самоубийством профессор, работавший над превращением мёртвой материи в живую, пытавшийся воскресить своего мёртвого сына. Жена покойного обратилась к епископу Луке с просьбой похоронить мужа по-христиански. Самоубийцу можно было отпеть только при условии, что он страдал психической болезнью. Епископ болезнь покойного письменно подтвердил. Против вдовы и епископа ОПГУ организовало дело о сговоре с целью умертвить профессора, стоявшего якобы на пороге выдающегося открытия, подрывающего основы мировых религий.
На этот раз епископ Лука прибыл в августе 1931 года в Северный край как зека. Он отбывал заключение в лагере под Котласом. Потом уже как ссыльный был переведён в Котлас, оттуда – в Архангельск.
Власти не оставляли своих попыток востребовать громадный хирургический опыт Войно-Ясенецкого. Его вызывают в Москву, где ГПУ предлагает ему хирургическую кафедру в обмен на отказ от сана. Профессор объявил, что сана он не снимет, но считает в нынешних условиях невозможным церковное служение.
Осенью 1934 года вышла книга Войно-Ясенецкого «Очерки гнойной хирургии», которую тот писал в тюрьмах и в ссылке. Книга обретает мировую известность. А сам профессор из Ташкента переезжает в Андижан, где руководит службой неотложной помощи. Там он заболевает тяжёлой глазной болезнью, в результате которой слепнет на один глаз.
Он излечивает от тяжёлой болезни личного секретаря Ленина – В.И. Горбунова, за что получает предложение возглавить Сталинабадский НИИ. Но отвечает на него, что согласится на это, если будет восстановлен городской храм. Получает отказ.
В июле 1937 года арестовывается в третий раз. Обвинение, которое ему предъявлено стандартно для того времени: создание «контрреволюционной церковно-монашеской организации». Некоторые епископы и иереи, проходившие по этому делу, дали признательные показания. Епископ Лука от признаний отказался, несмотря на применённый к нему метод конвейерного допроса, длившегося 13 суток без сна. Он объявил голодовку, продолжавшуюся 18 суток.
Так ничего не добившиеся от него чекисты передали его дело на особое совещание НКВД СССР, которое в феврале 1940 года приговорило его к пятилетней ссылке в Красноярский край.
С октября 1941 года он стал консультантом всех госпиталей Красноярского края и главным хирургом эвакогоспиталя. Работал на износ. При этом, не отрывая от хирургической работы, ему поручили церковную – управлять Красноярской епархией с титулом архиепископа Красноярского.
Летом 1943 года впервые получил разрешение выехать в Москву для участия в Поместном Соборе, стал членом Священного Синода. Но и принял участие в сталинских выборах патриархом Сергия, которого прежде не признавал. Синод собирался раз в месяц, и архиепископ Лука отказывался посещать его из-за длительной дороги. Он просил перевода в центральную Россию. Это ему было разрешено, и он очутился в Тамбове, куда в феврале 1944 года переехал Военный госпиталь.
Под руководством архиепископа Луки за несколько месяцев в Тамбове было собрано 250 тысяч рублей на строительство танковой колонны имени Александра Невского. За помощь родине награждается медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне».
В феврале 1946 года профессору Войно-Ясенецкому за выдающиеся хирургические работы присуждена Сталинская премия первой степени. Из 200 тысяч рублей, полагающихся ему за премию, 130 тысяч он переводит на помощь детским домам.
Истина требует сказать, что архиепископ Лука в это время печатается в церковных изданиях со статьями, поддерживающими внешнюю политику советской власти. Он даже написал: «
В апреле 1946 года он становится архиепископом Симферопольским и Крымским, переведён в Симферополь, где продолжил церковное служение. Был консультантом Симферопольского военного госпиталя. Работал над научными трудами. Но в 1955 году ослеп полностью. Надиктовал мемуары, которые под заглавием «Я полюбил страдание» увидели свет только в постперестроечное время в 1999 году.