Надежды его на первых порах сразу оправдались. Ему было предложено расписать одну из стен нового зала Палаццо Синьории. Другую, напротив, было решено отдать Микеланджело. В начале мая условия вчерне были установлены. Сюжетом была выбрана битва при Ангиари между флорентийскими и миланскими войсками 29 июля 1440 года. Возможно, что сюжет был предложен Макиавелли. Но Леонардо приступил к делу не сразу. Его надолго задержала консультация но вопросу о возможности отвода Арно из Пизы, еще осаждавшейся флорентийскими войсками. Просьба дать заключение исходила от правительства, и Леонардо не мог уклониться, но, чтобы дать компетентный ответ, нужно было основательно ознакомиться с вопросом на месте. Леонардо так и сделал, но это отняло у него много времени.
Кроме того, когда по Италии распространился слух, что Леонардо вернулся во Флоренцию и собирается писать картину, к нему опять посыпались заказы. Изабелла д'Эсте пошла в атаку одна из первых. Она обратилась к нему через мантуанского уполномоченного с просьбою написать для нее Христа-отрока. Были и другие просьбы.
Только в конце октября 1503 года ему, согласно приказу Синьории, были вручены ключи от Папской залы, одного из самых просторных помещений в монастыре Санта Мария Новелла. Залу отвели ему под мастерскую, где он должен был приготовить картон для фрески. Жить он должен был в том же монастыре, рядом с мастерской; в его комнаты была даже проделана дверь. Окончательный договор был подписан в начале мая 1504 года. Сроком окончания картона был назначен конец февраля 1505 года. За свою работу, начиная с 20 апреля 1504 года, Леонардо должен был получать 15 флоринов ежемесячно, с тем что, если не поспеет к сроку, он обязуется вернуть все выплаченные ему деньги.
Картон был фактически начат уже в самом конце февраля 1504 года и через год, ровно к сроку, окончен. Когда Леонардо его открыл для обозрения публики, все были потрясены. «Он изобразил, — говорит Вазари, — группу всадников, бьющихся из-за знамени, — вещь, признанную превосходнейшей и в высокой степени мастерской из-за удивительнейших замыслов, которые он применил при изображении этого смятения. Ибо в нем выражены ярость, ненависть и мстительность — у людей столь же сильно, как у коней: в частности, две лошади, переплетясь передними ногами, бьются зубами так, как бьются из-за знамени сидящие на них всадники; при этом один из солдат, стиснув знамя руками и налегши плечами, понукает лошадь к галопу и, обернувшись лицом назад, прижимает к себе древко знамени, чтобы силой вырвать его из рук остальных четырех; а из тех — двое защищают его, ухвативши одной рукой, а другой подняв меч и пытаясь перерубить древко, причем один старый солдат, в красном берете, вопя, вцепился одной рукой в древко, а другой, замахнувшись кривой саблей, наносит удар, чтобы перерубить руки тем обоим, которые, скрежеща зубами, пытаются отчаянными усилиями защитить свое знамя. А на земле, между ногами коней две взятые в ракурсе фигуры бьются между собой, причем один лежит плашмя, а другой солдат, над ним, подняв как можно выше руку, заносит с величайшей силой над его горлом кинжал, тогда как лежащий, отбиваясь ногами и руками, делает все возможное, чтобы избежать смерти. Нельзя передать, какими разнообразными нарисовал Леонардо одежды солдат, равно как их шлемы и другие украшения, не говоря уже о невероятном мастерстве, какое он обнаружил в формах начертания лошадей, крепость мускулов которых и красоту стати Леонардо умел передавать лучше, нежели кто-либо. Рассказывают, что для выполнения этого картона он построил искусственное сооружение, которое, сжимаясь, поднимало его, а расширяясь, спускало».
Сцена, описанная Вазари, сохранилась в луврском рисунке, автором которого считается Рубенс, но мы не знаем, было ли на картоне что-нибудь еще кроме того, что рассказал Вазари и срисовал Рубенс. Возможно, что там была еще группа всадников, несущихся во весь опор, как на одном из виндзорских рисунков Леонардо. Картон много лет стоял в Папском зале, в то время когда картон битвы при Кашине Микеланджело находился в палаццо Медичи.
Ни тот, ни другой не был исполнен в фресках. Причиной, по которой Леонардо не перенес на стену свою картину, были опять его мудрования с красками. Стена не хотела держать те краски, которыми он решил писать картину. Фреска осыпалась, едва успев подсохнуть. Леонардо долго бился, но вынужден был сложить оружие после нескольких бесплодных попыток победить технические трудности.