Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Утрату гена (или, вернее, его превращение в псевдоген – неактивную последовательность гена, который утратил функциональность вследствие повреждений и уже не служит матрицей для синтеза белка) долгое время связывали с негативным влиянием на фенотип. Но в некоторых случаях утрата гена может оказаться благоприятной, то есть дать организму преимущество в результате положительного отбора: речь идет о гипотезе под названием «чем меньше, тем лучше» (или less-is-more по-английски). Когда патоген использует рецепторы клетки-хозяина для проникновения в нее, отдельные мутации, дезактивирующие эти рецепторы, с точки зрения отбора являются скорее преимуществом для хозяина – конечно, если эти мутации не имеют ярко выраженного плейотропного эффекта – иначе говоря, не оказывают вредных побочных действий, возможно, вызванных другими функциями гена.

Малярия

Ген DARC (или ACKR1), связанный с малярией, на сегодняшний день стал уже хрестоматийным примером принципа «чем меньше, тем лучше». Ген DARC кодирует корецептор[99] Plasmodium vivax на поверхности эритроцитов – красных кровяных телец, которые являются клетками-мишенями для этого паразита. Когда этот ген не экспрессируется из-за мутации в промоторе[100], его носитель приобретает полную защиту от P. vivax. Соответствующая мутация получила название Duffy-null. Мы не встречаем ее у европейских или азиатских популяций, но ее распространенность крайне высока (свыше 50 %) у большинства африканских популяций и почти всегда встречается (100 %) в Центральной Африке. Подобное распределение частотности позволяет предположить, что отбор под воздействием паразита P. vivax был очень значительным, и этим объясняется отсутствие сегодня в Африке малярии. В 2017 году одно из исследований подтвердило положительный отбор для мутации Duffy-null, показав, что эта мутация, вначале появившись с очень слабой частотностью (0,1 %), стала практически всеобщей в Африке, с одним из самых сильных коэффициентов отбора в геноме человека. Мы снова становимся свидетелями удивительной силы геномики, позволяющей нам «увидеть», как протекал процесс эволюции.

Есть еще одна мутация в гене DARC, полностью независимая от той, что была найдена в Африке, – на этот раз у папуасов. Эта мутация также уменьшает экспрессию гена DARC. Она связана с меньшей эффективностью внедрения в эритроциты P. vivax, что подтверждает гипотезу о защитном действии неактивности гена DARC. Однако одно из исследований 2010 года показало, что малагасийцы[101], которые являются носителями африканской мутации – а следовательно, как предполагалось, обладают устойчивостью к инфекции, вызываемой P. vivax, – тем не менее восприимчивы к заражению этим паразитом. То есть вполне вероятно, что P. vivax может использовать другие, независимые от гена DARC пути, чтобы внедриться в эритроциты: это заставляет усомниться в широте и эффективности защиты, связанной с мутациями Duffy-null, против этого паразита. Кроме того, это наблюдение ставит под сомнение природу патогена, ответственного за рост частотности мутации Duffy-null в Африке, и позволяет предположить существование селективного влияния со стороны других патогенов, которые также могут использовать ген DARC в качестве «ворот»[102] в клетку-хозяина.

СПИД

Проблема идентификации истинного возбудителя, лежащего в основе отбора, также наглядно иллюстрируется геном CCR5, который кодирует хемокиновый рецептор и, вместе с еще одним геном (CD4), служит воротами для внедрения ВИЧ – вируса, вызывающего развитие СПИДа, – в макрофаги и моноциты человека. Было установлено, что индивиды, которые являются гомозиготными носителями мутаций, приводящих к утрате функции этого гена (CCR5), обладают сильной защитой против инфицирования ВИЧ. Это открытие оказало сильное влияние на исследование этого вируса, прежде всего с точки зрения развития новых стратегий его лечения. Одна из таких мутаций, вследствие которых рецептор CCR5 становится нефункциональным, была хорошо изучена. Гетерозиготные носители этой мутации (названной CCR5-Δ32, так как она приводит к утрате участка из 32 пар оснований) отличаются сниженной восприимчивостью к инфекции и более поздним началом развития СПИДа, тогда как гомозиготные носители обладают устойчивостью к инфекции. Эта мутация наблюдается в Европе – встречаемость может доходить до 14 %, – но практически отсутствует где-либо еще.