Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Наконец, упомянем случай CASP12, который, вероятно, представляет собой самый наглядный пример гена, почти полностью утраченного человеком в результате естественного отбора. Неактивная форма этого гена, возникшая из-за нонсенс-мутации, которая вызывает синтез нефункционального белка, за пределами Африки стала почти универсальной, а среди африканских популяций присутствует у 80 % людей. Такая крайне высокая распространенность неактивной формы, по всей вероятности, стала результатом положительного отбора, связанного с повышенной устойчивостью к септицемии[103], возникающей при отсутствии этого гена. Действительно, носители такой мутации демонстрируют более сильный воспалительный ответ на эндотоксины[104]: в случае тяжелой септицемии уровень их смертности в три раза ниже, чем у гомозиготных носителей активной формы, демонстрирующих более слабый воспалительный ответ. Такой ответ может быть вызван ингибиторным действием данного гена (CASP12) на другой ген (CASP1), участвующий в запуске воспалительного процесса.

В этом контексте интересно отметить потенциальное эволюционное преимущество, имеющееся у шимпанзе в связи с утратой гена ICEBERG: его действие также мешает активации гена CASP1 и, как следствие, выработке провоспалительных цитокинов. Если бы это преимущество реализовалось, оно, в свою очередь, стало бы прекрасной иллюстрацией того, каким образом люди и шимпанзе, с помощью различных механизмов отбора, прошли двумя независимыми эволюционными путями, чтобы противостоять риску септицемии.

Естественный отбор и адекватность иммунного ответа

Как бы то ни было, примеры, когда утрата гена является благоприятной, остаются редкими – в большинстве случаев мутации, приводящие к утрате гена, удаляются отрицательным отбором. Чем важнее ген и чем больше у него функций, тем менее приемлемы мутации, которые приводят к его утрате или изменению последовательности, и тем сильнее будет воздействие отрицательного отбора.

В связи с этим выявление таких генов представляет определенный интерес, потому что таким образом мы можем получить информацию о генах, кодирующих белки, которые отвечают за основные функции организма и изменение деятельности которых может повлечь за собой тяжелые нарушения этих функций. В частности, в ходе работы, проводившейся в моей лаборатории, было показано, что эволюция генов врожденного иммунитета, как правило, ограничена этим механизмом отбора. Это утверждение особенно верно для генов, связанных с тяжелыми иммунными заболеваниями у детей – такими, как первичный иммунодефицит. Некоторые гены иммунитета, эволюционирующие под влиянием отрицательного отбора, были связаны командой Жан-Лорана Казанова́ с тяжелыми заболеваниями: в их числе герпесный энцефалит, бактериальные гнойные инфекции, наследственная предрасположенность к микобактериальным инфекциям и тяжелые воспалительные заболевания. Все эти примеры, полученные благодаря клинической генетике, со всей очевидностью демонстрируют значимость выявления отрицательного отбора: это позволяет нам идентифицировать гены, представляющие первостепенную важность для нашего выживания.

Но вернемся к мутациям, ведущим к утрате гена. За исключением примеров благотворной дезактивации гена, о которых мы упоминали выше, в большинстве случаев мутации утраты функции, присутствующие в основной популяции, возможны благодаря простой избыточности соответствующих генов. Несколько недавних полногеномных исследований были посвящены поиску мутаций, приводящих к потере функции, в различных человеческих популяциях по всему миру. Результаты этих исследований показали, что каждый человек является носителем в среднем 35 мутаций, в гомозиготном состоянии связанных с утратой гена, и что в целом можно найти около 900 генов с мутациями, приводящими к потере функции, которые присутствуют как минимум у 1 % популяции. Эти наблюдения указывают на гены, обладающие избыточными функциями, и (в случае мутаций, которые широко распространены в здоровых популяциях) на гены, не играющие первостепенную роль в выживании человека – иначе говоря, избыточные для иммунного ответа гены.