Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Мутации некоторых подробно изученных иммунологами генов хорошо укладываются в эту гипотезу. Примером могут служить гены, кодирующие интерфероны (IFN) I типа – большую группу белков, регулирующих деятельность иммунной системы и, в частности, антивирусную реакцию. Два члена этого семейства (IFNA10 и IFNE) часто несут нонсенс-мутации, которые присутствуют почти у половины населения Азии. В 2011 году моя команда провела исследование эволюционной генетики человеческих интерферонов и показала, что мутации такого типа в генах IFNA10 и IFNE могут иметь нейтральный эффект. Совсем иначе дело обстоит с другими интерферонами (например, интерферон-гамма), которые имеют выраженную сигнатуру отрицательного отбора, что, по всей вероятности, указывает на их исключительное значение. Это позволяет предположить, что гены IFNA10 и IFNE скорее избыточны для защиты человека от патогенов.

Приведем также пример гена TLR5, кодирующего толл-подобный рецептор, который распознает бактерии со жгутиком – нитевидной структурой, позволяющей клетке передвигаться. Мы обнаружили в этом гене нонсенс-мутацию, прекращающую иммунный ответ клетки на флагеллин – белок, структурирующий бактериальный жгутик: эта мутация распространена довольно широко в большинстве человеческих популяций – вплоть до 13 % в Юго-Восточной Азии. Кроме того, международная база данных, объединяющая сведения о геномах gnomAD (Genome Aggregation Database), которая описывает более 140 000 индивидов (представителей самых разных популяций со всего мира), содержит данные 497 гомозиготных индивидов с такой мутацией: это свидетельствует о том, что люди могут вести нормальную жизнь с неработающим геном TLR5 – во всяком случае, в наши дни. Это также подтверждают результаты наших исследований в популяционной генетике: они показали, что высокая частота встречаемости этой мутации в основной популяции вполне совместима с ее нейтральным характером. Вместе с тем эти наблюдения позволяют прийти к выводу, что дополнительные механизмы распознавания бактерий со жгутиком могут обеспечить достаточную защиту организма и в отсутствие гена TLR5.

Приведенные примеры, когда утрата генов приемлема с точки зрения естественного отбора, помогают нам, с одной стороны, идентифицировать биологические функции, демонстрирующие избыток иммунного ответа, и, с другой стороны, отметить другие иммунологические функции, утрата или нарушение которых могут стать роковыми в случае контакта с патогенами, то есть при инфекции.

Но лучше вместе

Рассмотренные в этой главе примеры естественного отбора, которые касаются популяций, живущих сегодня или живших в прошлом, наглядно показывают, как гены, отвечающие за иммунный ответ, адаптируются под воздействием положительного или стабилизирующего отбора.

Как мы видели в предыдущей главе, существует менее очевидный механизм отбора – полигенный отбор, при котором изменения распространенности мутаций нескольких генов вместе способствуют адаптации. Мы привели ключевой пример такого отбора: рост. Выявление случаев полигенного отбора у человека все еще представляется сложным, но эти случаи помогают нам лучше понять генетическую основу множества различных фенотипов, особенно когда нам пока не известно, какие генетические факторы участвовали в их формировании.

Для взаимоотношений между организмом-хозяином и патогеном, как и для многих других фенотипических признаков, о масштабах полигенного отбора мы знаем не слишком много. Однако команда Лорана Экскофье разработала метод выявления полигенного отбора, действующего на уровне целых систем или подсистем генов. Исследования этой команды показали, что группы генов, задействованных в иммунном ответе, демонстрируют явные признаки полигенного отбора. Эти группы включают гены, изменчивость которых связана, в том числе, с малярией, с инфицированием кишечной палочкой (Escherichia coli) или с взаимодействием между цитокинами и их рецепторами. Своей значимостью большинство из этих групп генов обязаны не сильному сигналу (характерен лишь в отдельных случаях), а слабому воздействию на большое количество генов, что подтверждает гипотезу, согласно которой полигенный отбор являлся ключевым механизмом адаптации человека к патогенам – возбудителям инфекционных заболеваний.

Нам известно не так много примеров полигенного отбора у человека. Но это вовсе не означает, что других таких случаев нет – возможно, мы просто не располагаем достаточно мощным статистическим аппаратом, чтобы их обнаружить. И поэтому поиски надежных статистических методов для выявления масштабов полигенного отбора у человека являются очень перспективным направлением в популяционной генетике. Генетика прошла длинный путь – то, что мы знаем сегодня, было просто немыслимо в 1953 году, в момент открытия структуры ДНК. Однако и впереди ее по-прежнему ждет большое будущее.

Часть V Гибридизация, культура и медицина