Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Защищающее наследие денисовцев в тихоокеанском регионе

Адаптивная интрогрессия в популяциях Тихоокеанского региона заслуживает отдельного внимания. Действительно, этот регион представляет особую важность для понимания того, как взаимодействие с древними гомининами определяло адаптации человека, поскольку местные популяции демонстрируют самый высокий в мире уровень древнего наследия – около 6 %, если мы сложим неандертальское и денисовское. Недавнее исследование моей команды, опубликованное в журнале Nature в 2021 году, показало, что вклад неандертальцев улучшил адаптацию популяций Тихоокеанского региона, повлияв на множество фенотипических признаков – среди них иммунитет, образование нейронных связей, метаболизм и пигментация кожи. Удивительный факт: адаптивная природа денисовской интрогрессии почти исключительно связана с иммунными функциями! В число генов, задействованных в иммунном ответе и содержащих высокий уровень денисовского наследия, входит ген, регулирующий иммунный ответ и упоминавшейся в предыдущем параграфе (TNFAIP3), а также другие гены, вовлеченные в клеточное взаимодействие (CD33) или регулирующие развитие антивирусной реакции с участием интерферонов (IRF4). Во всех этих примерах денисовские варианты присутствуют с крайне высокой частотностью, на уровне 60–70 %: это позволяет предположить, что денисовский человек помог адаптации человека современного типа, став для него своего рода банком или резервуаром аллелей, обеспечивающих устойчивость к патогенам.

Древние варианты, дающие защиту от вирусов

Все больше и больше исследований показывают, что приобретенные в результате интрогрессии древние варианты генов изменяют фенотип человека на молекулярном уровне, воздействуя на экспрессию генов. Например, варианты неандертальского происхождения особенно сильно влияют на работу генов иммунитета. Один из таких случаев представляет семейство генов OAS, где эти варианты связаны со снижением экспрессии гена OAS3 в ответ на вирусную инфекцию. В целом, мутации, связанные с изменением экспрессии генов, – те, что локализованы в ЛКП, локусах количественных признаков (по-английски QTL, или Quantitative Trait Loci) – часто приходятся на ДНК неандертальского происхождения; особенно это касается макрофагов и моноцитов – типов клеток, играющих первостепенную роль во врожденном иммунном ответе.

В качестве примера можно привести еще одно исследование нашей команды, опубликованное в журнале Cell[111] в 2016 году: в нем мы показали, что неандертальцы действительно передали европейцам мутации, играющие ключевую роль в управлении иммунным ответом – прежде всего, ассоциированные с реакцией на вирусные инфекции – например, на вирус гриппа. Связь между адаптивной интрогрессией и иммунитетом к вирусам была подтверждена и другим исследованием – оно было опубликовано в Cell в 2018 году, – проведенным командой Дэвида Энарда и Дмитрия Петрова из Стэнфордского университета. Как показало это исследование, человеческие белки, взаимодействующие с вирусами (или VIP, от английского viral interacting proteins), содержат богатое неандертальское наследие, особенно если они специфичны к РНК-содержащим вирусам, таким как вирус гриппа или вирусы из семейства коронавирусов (к которым относится и SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19). Вместе эти исследования говорят об адаптивном потенциале гибридизации человека с другими гомининами – например, неандертальцами – и обнаруживают, что последние, уже адаптированные к полной инфекций окружающей среде, способствовали адаптации первых европейцев к заболеваниям вирусной природы.

Для современных фенотипов древнее наследие – палка о двух концах

А что можно сказать по поводу признаков, выходящих за рамки молекулярного уровня? Если мы отмечаем материал древнего происхождения в генах, связанных с различными биологическими функциями – особенно с иммунитетом, – оказывают ли эти древние участки ДНК реальное влияние на современные человеческие фенотипы? Несколько исследований сосредоточились на этом вопросе, проанализировав медицинские исследования, в ходе которых древние участки, представленные в наших геномах, и прежде всего мутации древнего происхождения, были соотнесены с разными вариациями фенотипа человека. В ряде работ отмечена связь между присутствием этих древних вариантов и некоторыми патологиями: среди них красная волчанка (lupus erythematodes), другие аутоиммунные заболевания и разные виды аллергий.