В то время, когда Лукреция еще оставалась в Непи по случаю траура, Ватикан уже обдумывал возможность ее брака с Альфонсо д'Эсте, старшим сыном герцога Феррарского и кузеном со стороны матери убитого мужа Лукреции. Это имя уже упоминалось в числе прочих, и тогда же создалось впечатление, что этот человек целится гораздо выше, что для гордого феррарского рода – одного из самых древних и могущественных в Италии – не к лицу снисходить до женщины с репутацией Лукреции и становиться членом обычного «простого семейства», как его впоследствии назвал Гуиччиардини, подразумевая под этим определением незначительную династию. Но после взятия Фаэнцы и усиления могущества Чезаре у всех правящих династий, особенно у тех, кто, подобно д'Эсте, подчинялся папе, появилась серьезная причина опасаться экспансии Борджиа и добиваться гарантий обеспечения мира путем заключения союза с понтификом. Так что никого не удивило, когда в феврале 1502 года Джанбаттиста Ферраре, кардинал Моденский, предложил герцогу Эрколе д'Эсте женить своего сына Альфонсо на Лукреции. За предложением последовали переговоры с весьма обнадеживающим исходом, хотя Лукреции было не просто войти в семью, которая до сих пор ухитрялась устраивать только выгодные для себя браки. Глава семейства, герцог Эрколе, был вдовцом; герцогиня Элеонора Арагонская, дочь короля Ферранте Неаполитанского, к тому времени умерла. Альфонсо, его наследник, тоже был вдовцом. Его первой женой была Анна Сфорца, сестра Джана Галеаццо, герцога Миланского, на которой Альфонсо женился в момент наибольшего благосостояния правящей миланской династии. Обе покойные принцессы были добродетельны и не имели никаких любовных историй вне брака. В Ферраре и в соседнем государстве, где жила сестра Альфонсо, Изабелла, жена маркиза Франческо де Гонзага, была прекрасно известна история Борджиа и, надо сказать, в самой отвратительной интерпретации.
Обвинения Джованни Сфорца в адрес папы, имевшего противоестественные интимные отношения, содержатся в письме, отправленном испанским послом в Милане герцогу Эрколе д'Эсте. Таким образом, о рождении в марте 1498 года таинственного ребенка Лукреции становится известно из переписки мантуанского семейства. Семья д'Эсте не без содрогания выслушала известие о том, что папа в восторге от предстоящего брака, да и сама Лукреция не возражает против предложенной партии. Однако хитрый герцог Эрколе крайне осторожен; он посоветовал послам прикрываться до поры до времени ничего не значащими фразами, а тем временем договорился с тайными агентами, что они будут информировать его обо всех ватиканских интригах.
Лукреция и в самом деле лояльно отнеслась к последнему предложению. Она не устояла перед страстным желанием обрести спокойствие и была убеждена, что стены Феррары послужат гарантией счастливого окончания ее жизни. Все, что касалось семейства д'Эсте, казалось надежным и основательным. Они принадлежали к древнему аристократическому роду. Герцогство Феррарское занимало доминирующее положение между центральной и северной частью Италии, а за счет реки По почвы в этом районе были очень плодородные. Правосудие отправлялось надлежащим образом. Университет, под названием «Стадиум» был известен в Европе, да и сам город был необыкновенно красив. Папа во время проводимой 8 мая 1501 года консистории долго распространялся на тему Феррары, словно она была его собственностью. Все Борджиа сошлись насчет Феррары. Даже Чезаре полагал, что родство с семейством д'Эсте поможет ему завоевать Романью, и немедленно принялся обмениваться подарками и оказывать различные знаки внимания детям Эрколе, в особенности кардиналу Ипполито, пользовавшемуся в то время широкой известностью.
Людовику XII очень повезло, когда с целью завоевания Неаполитанского королевства удалось добиться создания франко-испанского союза. Подразумевалось, что Фердинанд Католический откажется от кузенов, неаполитанских Арагонов, и согласится на раздел Южной Италии. Соглашение, предусматривающее, что Неаполь, Терра-ди-Лаворо и Абруцци должны отойти Франции, а Апулия и Калабрия – Испании, было несправедливым и нецелесообразным. Однако оно было достигнуто. С полного одобрения папы две армии находились в исходных точках, одна, под командованием маршала д'Обиньи, прибыла со стороны Альп, другая прибыла в Колумбус из Испании морем на двух однотипных судах «Пинта» и «Санта-Мария».