Лысенко был прав!

6. ДНК-связывающие белки хроматина обладают разнообразными функциями. Некоторые онкогены обнаруживают сходство с факторами транскрипции.

7. Протеинкиназы играют центральную роль в механизме внутриклеточной передачи сигнала. Эти ферменты катализируют фосфорилирование белков, изменяя их биологическую активность, которая возвращается к норме лишь после действия протеин-фосфатаз. К семейству протеинкиназ принадлежат многие белки, кодируемые протоонкогенами.

Мутагены вызывают нарушения регуляции роста и деления клеток и поэтому являются канцерогенными. В онкологии мутации одного онкогена недостаточно для опухолевой трансформации, нужны множественные мутации или хромосомные абберации, но вот набор генов делает клетку более чувствительной или резистентной к мутациям даже в одном гене.

Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ее ДНК. Этот эпигенетический по сути своей процесс способен, по-видимому, оказывать крупномасштабное дестабилизирующее геном воздействие.

Л. Хейфлик в 1960-е годы установил, что клетки, взятые из организма животных, не могут делиться бесконечно, и экспериментально определил, каков критический предел для различных типов клеток. Вынужденная остановка деления из-за укорочения концов хромосом предотвращает накопление критического числа мутаций, которые могут привести к перерождению клеток в раковые. Один из подходов к лечению рака как раз и заключается в инактивации теломеразы (124).

VII.4. ГИБРИДИЗАЦИОННАЯ ГИПОТЕЗА РАКА

Суть рака в том, что раковые клетки выходят из-под контроля размножения. Вопрос, как это происходит? В соматических клетках или в стволовых клетках, расположенных в тканях, идет постоянное мутирование. Обычно буферность клетки настолько велика, что практически любая мутация, включая большую часть мутаций незаменимых белков, но за исключением их мутаций, ведущих к отрицательному доминантному эффекту, нивелируется. Раковые клетки образуются из стволовых клеток, имеющихся почти в каждом органе и ткани, или из дифференцированных (созревших) или малодифференцированных соматических клеток. В первом и втором случае стволовые и дифференцированные клетки подчиняются в норме организму или командам, исходящим из окружающей ткани.

Когда клетка обнаруживает повреждение своей ДНК, она включает механизмы, ведущие к ее самоубийству, апоптозу. Например, радиационные повреждения ДНК в большинстве случаев ведут не к опухолевой трансформации, а к банальному апоптозу. Большинство клеток у человека синтезирует ДНК в середине дня, а подвергаются делению в начале ночи. После опухолевой трансформации данная закономерность нарушается. Если из клеток мышей удалить белок Пер2 (Per2), ответственный за временную синхронизацию клеточного деления, то у таких мышей гораздо чаще образуется рак (142).

Мне хочется предложить гибридизационную гипотезу рака. Как развивается рак согласно данной гипотезе? Путем накопления гибридизационных мутаций. Если меняется рамка считывания, то функция белка, как правило, исчезает. Пример — СФТР (см. Приложение X). При этом увеличивается нагрузка на аллельный ген. Гомогенные мутации (мутация, ведущие к изменению состава аминокислот) сами по себе не влияют на фенотип из-за избыточной буферности генома. При этом, если мутация распознается иммунной системой, то иммунная система удаляет данную мутированную клетку. Если же мутация не распознается, то вообще ничего не происходит.

Если возникает изогенная мутация, то повреждается 1 белок. Изогенные мутации не регистрируются иммунной системой. Они не дают эффекта на уровне синтеза белка. Мутации такого рода опасны, когда вызывают внутримолекулярную гибридизацию и межмолекулярную гибридизацию. Если возникают предпосылки для внутримолекулярной гибридизации, или два и более белка, если возникают условия для межмолекулярной гибридизации. мРНК двух белков содержат участки, которые могут связывать новый участок в результате мутации. Накопление гибридизационных повреждений может провоцировать новые и новые и, в конце концов, наступает момент, когда клетка перестает реагировать на апоптотические сигналы. Гибридизационные мутации в области онкогенов и апоптоза особенно опасны. Остальные не так уж и мешают, так как клетка совершает самоубийство. Накопление нескольких таких мутаций, не регистрируемых иммунной системой организма и не дающих эффекта на уровне функции белка, ведет к гибридизационной блокаде синтеза нескольких белков и т. д. Гибридизация белков, ответственных за регуляцию деления клетки и апоптоз, наиболее описаны. Накопление гибридизационных мутаций в этих белках ведет к ускользанию клетки из-под контроля их способности к самоубийству со стороны соседей.