За восемь лет понтификата Льва X кардинал Джулио Медичи приобрел такую репутацию, что во время конклава после смерти Папы считался одним из главных кандидатов в преемники святого Петра. Однако неожиданно выиграл Адриан Бойенс из Фландрии, который стал папой Адрианом VI. После его смерти главным кандидатом на очередном конклаве был Медичи. Против его кандидатуры выступили французы, продвигавшие кардинала Алессандро Фарнези. Ни одна из сторон не могла получить большинства — две трети голосов, — и заседания тянулись свыше двух месяцев. Наконец 19 октября 1523 года Папой был избран кардинал Джулио Медичи, принявший имя Климент VII. Его правление пришлось на неспокойные времена. Выступление Мартина Лютера в 1517 году послужило началом религиозного раскола в Европе. Лев X и его вице-канцлер пренебрегли этой угрозой Церкви и не проводили реформ, к которым давно уже призывали различные слои общества. Обе эти ситуации наложили печать на понтификат Климента VII, которого немецкий историк Леопольд Ранке назвал «самым несчастным Папой, который когда-либо занимал римский престол».
ЧРЕЗМЕРНАЯ ОСТОРОЖНОСТЬ, НЕУВЕРЕННОСТЬ И СОМНЕНИЯ В ПРИНИМАЕМЫХ РЕШЕНИЯХ ПЕРЕД ЛИЦОМ КРИЗИСА В ЦЕРКВИ БЫЛИ ПРИЧИНОЙ ТОГО, ЧТО ДЖУЛИО МЕДИЧИ ОКАЗАЛСЯ ЗНАЧИТЕЛЬНО ЛУЧШИМ КАРДИНАЛОМ, НЕЖЕЛИ ПАПОЙ.
Новый Папа поставил для себя первой задачей восстановление мира среди христиан, столь необходимого в связи с угрозой турецкой экспансии. С этой целью он отправил епископа Капуи с неудачной, как оказалось впоследствии, миссией к королям Англии, Испании и Франции с предложениями о заключении мира. Прежде Климент был решительным союзником императора Карла V, теперь же он попытался проводить более независимую политику. Сначала он заключил союз с королем Франции Франциском I. Однако когда Карл V нанес сокрушительное поражение французам 24 февраля 1525 года при Павии, Папа вернулся на сторону победителя. Он подписал с представителем императора союз, согласно которому Карл V становился покровителем папства и рода Медичи. Под давлением все усиливающейся оппозиции год спустя Папа снова поменял союзников: 22 мая 1526 года была заключена Коньякская лига между Папой, Франческо Сфорца из Милана, представителем Венеции и королем Франции. Начатая этой лигой война с императором привела Климента к катастрофе. Победоносные, но, увы, неоплаченные наемники императорской армии взбунтовались и двинулись маршем на Рим. После короткой осады город был взят 6 мая 1527 года, и началась многомесячная оргия грабежей и насилия. По приблизительным оценкам захватчики убили свыше 30 тысяч человек. Город был почти полностью разрушен. Папа спасся в замке Святого Ангела. После месячной осады он попал в плен, из которого был освобожден лишь в декабре, заплатив 400 тысяч дукатов выкупа и дав клятву о территориальных уступках в пользу империи Карла V. Разграбление Рима повсеместно было воспринято как начало конца света. И хотя конец света не наступил, уничтожение Рима означало конец города как центра ренессансной культуры и одновременно конец политического значения Климента VII, который вернулся в разрушенный Рим только в октябре 1528 года. В следующем году он заключил с Карлом V мир в Барселоне. На этот раз Папа прежде всего позаботился об интересах своей семьи. Император был готов на уступки проигравшему Клименту VII, потому что к Вене как раз подступали турецкие войска. По мирному договору он обязался вернуть власть Медичи во Флоренции, откуда их изгнали три года назад. В город, однако, Медичи вернулись лишь после длительной борьбы в 1530 году. Новым герцогом стал Алессандро, по мнению многих исследователей, внебрачный сын Джулио от темнокожей служанки, рожденный еще до того, как он стал папой Климентом VII. Святой Отец отблагодарил за это Карла V, короновав его 24 февраля 1534 года императором. В 1534 году Климент попытался возобновить союз с Францией, но смерть помешала ему реализовать свой замысел.
Трудное положение Папы после разграбления Рима частично объясняет его недостаточное вмешательство в английские дела. Король Генрих VIII стремился к расторжению своего первого брака с Екатериной Арагонской. Климент среагировал только на заключенный в январе 1533 года брак короля с Анной Болейн и самовольное расторжение его союза с Екатериной архиепископом Кентерберийским в мае этого года. Когда в июле 1533 года он запретил Генриху принимать причастие, это привело к открытому разрыву отношений с Римом и возникновению Англиканской церкви.