В административной деятельности Лев X способствовал широкомасштабному кумовству, что давало ему возможность успешно контролировать Вечный Город, раздавая должности в римской администрации своим родственникам и сторонникам. Благодаря влиянию Медичи в Апостольской столице уже после смерти Льва X в 1523 году престол святого Петра занял очередной Медичи — племянник Лоренцо Великолепного, сын Джулиано, Джулио (1478–1534), принявший имя Климента VII. Это, несомненно, один из самых знаменитых Пап — личность настолько же выдающаяся, насколько и противоречивая. Одиннадцатилетний понтификат Климента VII не был благоприятным ни для Рима, который был разграблен в 1527 году войсками императора Карла V Габсбурга, ни для Католической церкви. Увеличилась пропасть между Апостольской столицей и деятельностью реформаторов, что привело к очередным затяжным конфликтам на религиозной почве. В качестве примера можно вспомнить аугсбургское исповедание, а также возникновение Англиканской церкви. Тем не менее выдающийся Медичи сумел, действуя чрезвычайно активно, хотя и с переменным успехом, удержать семью на вершине власти во Флоренции.
1537 г. — Capo primario и герцог Флоренции
Климент VII не дожил до того момента, когда после некоторой смуты в 1537 году представитель младшей ветви рода Козимо I, прозванный Великим (1519–1574), правнук по женской линии Лоренцо Великолепного, получил от императора Карла V титул герцога Флоренции и при помощи императорских войск сломил аристократическую оппозицию, в которой среди прочих состояли семьи Альбуцци и Строцци. В том же году республиканские власти Флоренции присвоили ему высшую должность —
1574 г. — Династические отношения
Уже упомянутый сын Козимо I Великого Франческо I (1541–1587) вообще мог не беспокоиться о титуле, который достался ему в 1574 году по наследству, причем Флоренцией и Тосканой он фактически управлял еще при жизни тяжелобольного первого великого герцога из рода Медичи. Его брак с Иоанной был неудачным, поскольку у Франческо был роман с прекрасной Бьянкой Каппелло, на которой он женился почти сразу после смерти эрцгерцогини. После Франческо, у которого не было наследника мужского пола (его единственный сын прожил только пять лет), трон занял его брат Фердинанд I (1519–1574). К моменту вступления на престол он был диаконом, носил кардинальскую шапку и имел много полезных светских навыков, приобретенных в Риме, которые с успехом применил в управлении государством. Ярким примером может служить проводившаяся им политика балансирования в сфере интересов Франции, Испании и империи Габсбургов. Для облегчения тяжкой зависимости от габсбургских монархов он улучшил отношения с Францией: устроил брак Марии Медичи, дочери Франческо I и Иоанны Габсбург, с Генрихом IV Бурбоном, а сам, в свою очередь, женился на Кристине Лотарингской, дочери герцога Лотарингии Карла III и внучке королевы Франции Екатерины Медичи. Политический характер этих браков не ускользнул от внимания Габсбургов, которые опасались усиления влияния французских Валуа. В связи с этим возникло напряжение в отношениях с Флоренцией Вены и Мадрида. Это напряжение было достаточно быстро урегулировано устроенным еще при жизни Фердинанда браком его сына и наследника Козимо II с Магдаленой Габсбург.
1621 г. — Юный принц