Возвращение Козимо Старшего стало началом его фактического правления во Флорентийской республике, которое и продолжалось до самой его смерти. Его противники во главе с родом Альбицци были осуждены на изгнание. Излишних изменений в традиционном устройстве государства Медичи не вводил, брал за образец методы противников, однако тщательно следил за тем, чтобы должности получали верные ему люди. Сам он довольно редко занимал должности в правительстве, а те, что занимал, обычно были связаны с финансами — в чем, разумеется, обнаруживались его личные интересы. Кроме того, Козимо Старший обычно избегал помпы и пышности, держался в тени, одевался демонстративно скромно, а также выказывал несколько преувеличенное почтение по отношению к должностным лицам. Однако в действительности все существенные решения, имевшие отношение к городу и жизни горожан, зависели от него.
Заботами Козимо Старшего Флоренция переживала период политического, экономического и культурного расцвета. Сильный властитель стремился проводить мирную политику, опиравшуюся на союз с Миланом. Настоящим триумфом Медичи стало перенесение во Флоренцию в 1439 году Церковного собора, который до этого заседал в Ферраре, где разразилась эпидемия (Козимо склонил к этому Папу обещанием финансировать пребывание курии в городе). В городе-государстве Медичи в 1439 году была подписана Флорентийская уния, в теории подтвердившая единство Западной и Восточной церквей (хотя установления Унии остались только на бумаге). Присутствие во Флоренции папы Евгения VI, византийского императора Иоанна VIII Палеолога, а также константинопольского патриарха Иосифа вместе с их окружением и свитой повысило престиж города. Прибытие с Востока большого числа ученых стало импульсом для расцвета Флоренции как центра гуманитарных наук.
КОЗИМО ЧАСТО ПРИГЛАШАЛ УЧЕНЫХ В СВОЮ ЗАГОРОДНУЮ ВИЛЛУ В КАРЕДЖИ И ОХОТНО С НИМИ ДИСКУТИРОВАЛ. РЕЗУЛЬТАТОМ ЭТИХ ВСТРЕЧ СТАЛА ТАК НАЗЫВАЕМАЯ ПЛАТОНОВСКАЯ АКАДЕМИЯ, ВНЕСШАЯ ЗАМЕТНЫЙ ВКЛАД В РАЗВИТИЕ ЕВРОПЕЙСКОЙ МЫСЛИ.
Личные пристрастия побудили Козимо Старшего покровительствовать гуманистам, среди которых были философ Марсилио Фичино и грек Иоанн Аргиропулос. Сам властитель любил книги и античные рукописи, которые составили его внушительную коллекцию. В своих пристрастиях он обнаруживал недюжинный художественный вкус. Он поддерживал также таких выдающихся личностей, как архитекторы Филиппо Брунеллески и Микелоццо Микелоцци, скульпторов и золотых дел мастеров Джильберти и Донателло, художников Филиппо Липпи и Фра Анджелико. Многие из них были его добрыми друзьями. Значительные финансовые средства он передавал на поддержку церквей и монастырей, больниц и приютов. Однажды щедро одаренные монахини из монастыря Сан-Марко вознамерились «скромно» протестовать. Рассказывают, что Козимо им тогда ответил: «Никогда я не смогу дать Богу столько, чтобы вписать Его в книгу моих должников».
В молодые годы, в 1413 году, по воле отца он женился на Контессине де Барди, дочери одного из партнеров по римскому филиалу банка Медичи. К супруге — женщине капризной и к тому же домоседке — Козимо не питал особенно горячих чувств. Однако он искренне ее любил, она же была ему верной спутницей жизни до последних дней. Родила ему сыновей Пьеро и Джованни. Кроме них, у Медичи был третий сын, Карло, рожденный невольницей, которого он воспитывал в собственном доме.
Итоги собственной жизни Козимо подвел в обращении к сыновьям, в котором он также дал им советы — жизненное руководство «Не задевайте богатых и сильных, но имейте милосердие для бедных и слабых. Не разговаривайте с людьми так, как будто вы их учите. Свою точку зрения излагайте рассудительно. (…) Избегайте политических споров и не привлекайте к себе ничье внимание (…)».