В частной жизни Лоренцо проявлял интерес к любовным приключениям. Макиавелли писал, что «Венера влекла его чрезвычайно». В свою очередь, Гвиччардини пишет, что Лоренцо был «страстный, без остатка отдавался Венере», что, по мнению многих, ослабило его здоровье в такой степени, что — по их словам — «в молодости он был близок смерти». В возрасте 16 лет он влюбился — платонически — во флорентийскую красавицу Лукрецию, жену Никколо Ардиньели, которая была на два года старше него. В конце концов Лоренцо женился на Клариче Орсини из старинного римского рода. Этот брак устраивала мать Лоренцо, она отправилась в Рим, чтобы собственными глазами убедиться в достоинствах будущей невестки. Свадьба стала поводом продемонстрировать мощь и процветание рода Медичи. Для приготовления свадебного пира было куплено 150 телят, свыше 2000 каплунов, кур и гусей, огромное количество рыбы, сладостей, миндаля, кедровых орехов, сушеных фруктов, множество бочек вина, а также мука, зерно и другие продукты. Всего этого было больше, чем требовалось на самом деле. То, что осталось, было роздано. Обильные порции телятины получили в качестве подношений 800 граждан Флоренции. У ворот дворца было выдано 1500 порций угощения. Дополнительно были розданы всякого рода съестные припасы, рыба, вино и выпечка. Невеста получила в дар 50 драгоценных перстней, каждый из которых оценивался в 50–60 дукатов, рулон парчи, серебряное блюдо, художественные произведения, среди которых был подарок от Джентиле де Бекки — книга, оправленная в золото и хрусталь.
В союзе Клариче и Лоренцо родились семеро детей: трое сыновей — Пьеро, Джованни и Джулиано; и четыре дочери — Лукреция, Маддалена, Луиза и Контессина. Джованни, будущий папа Лев X, был воспитанником Анджело Полициано. Последнего ребенка, Джулиано, баловали больше других и меньше других принуждали к учебе. Маддалена, красивая и остроумная девушка, по решению отца была выдана замуж в возрасте 15 лет за Франческетто Чибо, внебрачного сына папы Иннокентия VII, который был старше ее на 25 лет. Этот союз должен был дать возможность ее брату Джованни получить кардинальскую шапку. Лукреция, старшая дочь, и Контессина вышли замуж за богатых купцов: Джакопо Сальвиати и Пьетро Ридольфи, соответственно. Луиза умерла в возрасте 11 лет. Мать их скончалась от чахотки в неполные 37 лет.
С детских лет Лоренцо под внимательным руководством старших участвовал в общественной жизни и постигал таинства политических интриг. В мае 1455 года, в возрасте без малого пяти с половиной лет, он приветствовал в окружении пышной процессии Иоанна Анжуйского, сына короля Рене, кандидата на неаполитанский трон. Герцог в тот момент был гостем Флорентийской республики, даровавшей ему рыцарский титул. В апреле 1459 года в город на берегах Арно прибыли Галеаццо Мария Сфорца и папа Пий II. Лоренцо вместе с братом Джулиано продекламировали в их честь традиционную формулу приветствия.