В 1680 году герцогиня узнала о том, что муж болен, и пришла в неописуемый восторг. Маргарита Луиза заявила, что при первом же сообщении о смерти своего ненавистного мужа она полетит на крыльях счастья во Флоренцию, чтобы изгнать оттуда всех лицемеров и учредить новое правительство. Но Козимо ее перехитрил: он не только выздоровел, но в дальнейшем пережил свою супругу на два года. В 1688 году Маргарита Луиза увязла в долгах и написала письмо мужу с требованием их оплатить. Козимо резко отказал, тогда она написала старшему сыну, чтобы он повлиял на герцога. Фердинанд не собирался портить отношения с отцом из-за матери, которая его бросила, когда ему было 12 лет, и отказался вмешиваться. В конце концов, Козимо III уплатил ее долги и урезал ей содержание.
Вскоре умерла старая аббатиса монастыря Сен-Пьер-де-Монмартр, которая терпела выходки Маргариты Луизы, даже когда та грозила сжечь обитель. Новая настоятельница не собиралась потакать капризам принцессы. Она постоянно писала письма Козимо III с жалобами на его жену и королю с просьбой перевести взбалмошную кузину в другой, более строгий монастырь. За это Маргарита Луиза пригрозила ее убить и даже начала искать наемных убийц. Козимо, чтобы избежать худшего, пригрозил полностью лишить Маргариту Луизу содержания, если она не согласится перейти в другой монастырь – Сен-Манде. Только после долгих уговоров и угроз со стороны мужа и Людовика XIV принцесса согласилась переехать. В 1696 году умерла ее сестра Елизавета Маргарита и завещала ей все свое состояние, таким образом, экономическое положение великой герцогини Тосканской значительно улучшилось.
Как ни странно, в Сен-Манде Маргарита Луиза перестала вести тот распутный и экстравагантный образ жизни, который был для нее характерен. Может быть потому, что герцогине исполнился 51 год и ее здоровье начало ухудшаться: она уже не могла танцевать ночи напролет и развратничать с мужчинами. Маргарита Луиза начала заниматься благотворительностью и реформированием монастыря, уволила старую аббатису, которая постоянно исчезала, и любила разгуливать, переодевшись в мужские одежды. Маргарита Луиза сама стала настоятельницей Сен-Манде и навела там порядок.
В 1712 году великая герцогиня перенесла инсульт, парализовавший ее левую руку и часть лица. Но она быстро оправилась и вновь занялась делами обители. В следующем году умер ее старший сын Фердинанд, и от шока она перенесла второй инсульт. Смерть сына удручила ее, несмотря на то что ей всегда было наплевать на собственных детей. На некоторое время Маргарита Луиза лишилась зрения и не могла внятно говорить. В 1715 году скончался «король-солнце» Людовик XIV. На престол Франции взошел его малолетний правнук Людовик XV под регентством Филиппа II Орлеанского, племянника Людовика XIV. Филипп разрешил Маргарите Луизе приобрести дом на площади Вогезов, где она провела последние годы жизни и часто переписывалась с матерью регента Елизаветой Шарлоттой Пфальцской. Великая герцогиня Тосканы Маргарита Луиза Орлеанская умерла в Париже в сентябре 1721 года в возрасте 76 лет. Она тихо угасла в своем доме на площади Вогезов и была похоронена в Париже на кладбище Пик-Люк.
Эпоха правления Козимо III Медичи
В первые годы после смерти отца Козимо III правил с большим рвением: он проводил политику сдерживания расходов, чтобы избежать банкротства, позволял своим подданным обращаться в арбитраж в спорах и пытался реформировать государственное управление Великого герцогства Тосканы. Однако этот интерес герцога длился недолго: Козимо III предпочел вернуться к своей обычной религиозной практике и делегировал большую часть государственных дел своей матери и частному совету.
После отъезда жены великий герцог остался один с престарелой матерью и тремя детьми, которые были его единственным утешением. Особенно он любил дочь Анну Марию Луизу, которая отвечала ему любовью и в какой-то мере заменила свою мать. Та любовь, которой герцог не дождался от жены, компенсировалась любовью дочки. Несмотря на это, герцог впал в глубочайшую депрессию и совсем забросил политику. Бразды правления государством оказались в руках у вдовствующей герцогини Виктории делла Ровере, но после ее смерти в 1694 году ему все-таки пришлось заняться делами. Популярность Козимо в Европе упала – что это за мужчина, жена которого предпочла супружеской жизни монастырь. Тем не менее в 1691 году Козимо III после множества писем и долгих уговоров добился от стареющего императора Леопольда I звания «Его Королевского Высочества», вместо просто «Его Высочества». Хоть он и не стал королем, но его статус значительно повысился, и теперь он смело мог сватать своим сыновьям королевских дочерей.