Для любимой жены Элеоноры Толедской Козимо I заказал Вазари расширить и перестроить герцогский дворец, бывший дворец Синьории. Джорджо постарался на славу: он пристроил заднее крыло палаццо – такое большое, что его площадь увеличилась почти в два раза. Дворец был не только жилым, но и административным зданием. В зале заседаний Пятисот был убран старый потолок и построен новый, подвесной. Таким образом, высота зала Пятисот увеличилась до 18 метров. Потолок по проекту Вазари был украшен 42 огромными картинами на дереве с рамами, покрытыми чистым, 24-каратным сусальным золотом. В центре потолка – самая большая картина размером 36 квадратных метров, 6×6. Она называется «Апофеоз герцога Козимо I Медичи», на ней изображен герцог в виде бога Юпитера. Его коронует аллегорическая фигура Флоренции, а вокруг них – гербы флорентийских кварталов и ремесленных гильдий. Остальные картины со сценами: истории Флоренции, битвы за Пизу и Сиену – основные города Тосканы, которые окончательно подчинил своей власти Козимо, аллегории флорентийских кварталов и других тосканских городов и зон: Ареццо, Прато, Пистойя, Пеша, Сан-Джованни Вальдарно, Сан-Сеполькро, Сан-Джиминьяно, Колле Валь д’Эльса, Чертальдо, Кьянти, Муджелло, Фьезоле.
Стены зала украшены фресками работы Вазари и его многочисленных помощников. На той, где должны были выполнить свои фрески Леонардо да Винчи и Микеланджело, изображены битвы за Сиену, на противоположной стене – битвы за Пизу. Если поднять глаза, то над крайней левой фреской «Поражение пизанцев в битве при Сан-Винченцо» можно заметить маленькое зарешеченное окошко. За ним находится потайная комната, о которой никто не знал, кроме герцога. В этой комнате хорошая акустика, и Козимо любил там сидеть и подслушивать, что говорят министры в его отсутствие.
Зал также украшен статуями XVI века работы скульпторов Баччо Бандинелли и Винченцо де Росси. В центральной нише на трибуне – статуя папы Льва X, который приветственно поднял правую руку. По бокам от него – статуи самого Козимо I, его отца Джованни делле Банде Нере, его старшего сына Франческо, герцога Алессандро Медичи и папы Климента VII, который коронует императора Карла V. Вдоль стен расположены изваяния, которые изображают шесть из двенадцати подвигов Геракла, статуя «Флоренция торжествует над Пизой» работы скульптора Джамболонья. Сейчас ее оригинал – в музее Барджелло, а во дворце – модель из гипса. Напротив нее находится «Гений Победы», оригинал работы Микеланджело Буонарроти. Эту статую нашел племянник Микеланджело Леонардо Буонарроти в мастерской дяди, уже после его смерти, и подарил ее Козимо вместе с четырьмя незаконченными «Узниками». Все эти пять изваяний предназначались для третьего проекта похоронного монумента папы Юлия II, но оказались не нужны. «Гений Победы» в данном случае олицетворяет победу Флоренции над Сиеной, а «Узников» сын герцога Франческо распорядился разместить в саду Боболи в искусственном гроте Буонталенти.
Остальные залы Вазари и его помощники украсили фресками на самые разные темы: на первом этаже апартаменты посвящены предкам герцога, и изображены главные эпизоды их жизни. Есть зал Козимо Старшего, Лоренцо Великолепного, папы Льва X, папы Климента VII, зал Джованни делле Банде Нере. Действие происходит на фоне Флоренции или Рима XVI века, таким образом видно, как они отличаются от современных городов. Комнаты украшены бюстами и портретами Медичи, кроме вышеперечисленных изображены Джованни ди Биччи, Лоренцо Старший, Джулиано, брат Лоренцо Великолепного, все трое сыновей Лоренцо, Алессандро Медичи с женой Маргаритой Австрийской и сам Козимо I с Элеонорой Толедской, Екатерина Медичи. На одной из фресок работы фламандского живописца Джованни Страдано виден фейерверк на площади Синьории, который устраивали в день Святого Иоанна Крестителя, покровителя города. Сейчас его тоже устраивают, но на площади Микеланджело.
На верхнем этаже в личных покоях герцога и герцогини – фрески на мифологическую и историческую темы, прославляющие добродетели супругов, аллегории элементов и времен года. Художники везде добавляли символы герцога: черепаху с парусом и козерога. У Козимо было большое самомнение, просто культ личности: любой главный мифологический герой на фресках – это он сам и его подданные. Например, Сатурн, которому приносят плоды земли, – это Козимо и его подданные, которые приносят герцогу дары (аллегория земли). Вулкан, который кует в своей кузнице молнии для Юпитера, – это его кузнецы, которые куют для него оружие (аллегория огня). Венера, которая рождается из морской пены, – это Козимо, который заново рождается как герцог Флоренции (аллегория воды). Сатурн кастрирует своего отца Кроноса – это Козимо казнит своих врагов (аллегория воздуха).