Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Хотя образы опухолей, полученные Иньинь Юань, внешне напоминают цветущие тропические леса, их реальность гораздо менее благостна. Раковые клетки похожи на самых дурных соседей, которых только можно представить: они поглощают весь кислород и всю пищу, загрязняя ландшафт своим мусором. Здоровые клетки производят энергию, «сжигая» кислород и глюкозу (разновидность сахара) путем сложной цепочки биохимических реакций, которая называется аэробным дыханием и генерирует в качестве побочных продуктов воду и углекислый газ. Быстрорастущие опухоли отличаются низким содержанием кислорода, поскольку кровоснабжение в них хаотично, и поэтому раковые клетки часто переключаются на альтернативный процесс, известный как гликолиз, – древний бескислородный метаболический путь, изначально проработанный древними бактериями, живущими в гнетущих морских глубинах. Раковые клетки, обращаясь к гликолизу, сжигают глюкозу в десять раз быстрее, чем здоровые клетки, выделяя при этом отходы в виде молочной кислоты, которые быстро превращают здоровые ткани в ядовитую пустошь.

Переход на гликолиз часто называют «эффектом Варбурга» – в честь немецкого биолога Отто Варбурга, который в 1920-х годах впервые заметил, что раковые опухоли предпочитают сжигать глюкозу в отсутствие кислорода. Он страстно верил, что именно метаболические перестройки и закисление вызывают рак, а не наоборот. В 1931 году Варбург получил Нобелевскую премию за свою работу, посвященную механизмам клеточного дыхания; он весьма пренебрежительно относился к изучению канцерогенов, генов и вирусов рака, которое считал пустой тратой времени. Как только было выяснено, что появление опухолей вызывается накоплением генетических дефектов, его идеи были полностью отвергнуты, ибо перестройки в метаболизме невозможно было связать с появлением мутаций.

Несмотря на безудержное распространение веб-сайтов и YouTube-каналов, придерживающихся теорий заговора и восхваляющих Варбурга как хранителя «правды о раке», которую «они хотят от вас скрыть», до сих пор нет убедительных доказательств того, что изменение метаболизма приводит к злокачественным новообразованиям. Возвращаясь к идее адаптивного онкогенеза (см. гл. 4), согласно которой предраковые клетки будут процветать, если они лучше здоровых соседей приспособятся к стрессовой среде, легко увидеть, что предельно кислая среда с низким содержанием кислорода может служить мощным фактором эволюционного давления. Переход к гликолизу и подкислению в стиле Варбурга может происходить только в небольших кластерах раковых клеток – вероятно, из-за временной нехватки кислорода, – но этого может хватить для того, чтобы поддержать появление выносливых мутантов, способных выжить в таких суровых условиях.

Изучая эту токсичную среду, важно помнить, что опухоль – это не только раковые клетки. В ней множество других клеток и прочих структур, совокупно называемых стромой. Это пестрый набор иммунных клеток всех видов, фибробластов-наполнителей и кровеносных сосудов, «склеенных» вместе молекулярным «клеем» (внеклеточный матрикс) и пропитанных множеством биохимических сигналов. Типичная опухоль поджелудочной железы может всего на 10 % состоять из раковых клеток, а в остальной части будут преобладать нормальные клетки, либо кооптированные для поддержки онкоклеток, либо мобилизованные для борьбы с ними. Но, хотя это странное сообщество играет бесспорно важную роль в выживании раковых клеток, у нас крайне мало сведений о том, каким образом они оказывают столь разлагающий эффект на свое окружение.

Секрет между тем может заключаться в способности раковых клеток взламывать нормальные биологические процессы, протекающие в организме, и умении перестраивать их в соответствии со своими потребностями. Например, здоровая ткань реагирует на наличие опухоли так же, как и на любую травму, посылая иммунные войска для борьбы с захватчиками, вызывая воспаление, способствующее заживлению, и восстанавливая поврежденную тканевую структуру с помощью волокон фибробластов. Однако мы все больше убеждаемся в том, что опухоли манипулируют этим благотворным процессом заживления, чтобы стимулировать свой собственный рост.

Ключ к разгадке того, как они это делают, был получен биологом Джерардом Эваном и его командой из Кембриджского университета, которые в течение десятилетий исследовали драйверный ген рака, называющийся MYC и находящийся в сверхактивном состоянии во многих типах опухолей. В нормальных условиях MYC помогает запустить сложный биологический «танец», необходимый для заживления ран и регенерации тканей, и отключается после того, как его работа выполнена. Однако непрерывной активации MYC в предраковых клетках легких достаточно, чтобы вызвать искажение нормального процесса заживления, при котором доброкачественные «печальные» клетки умножаются в количестве, превращаясь в агрессивный, «злой» рак.