Миелопролиферативные новообразования

Термин «классические» Ph-негативные миелопролиферативные новообразования не входит в настоящее время в классификацию МПН, однако широко используется и берёт начало ещё со статьи W. Dameshek в которой МПН, известные на то время (хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз), впервые были объединены на основании общности патогенеза и клинических проявлений [1]. После открытия филадельфийской хромосомы и участия белка BCR::ABL в патогенезе заболевания из этой группы был выделен ХМЛ, а остальные новообразования (ИП, ЭТ, ПМФ) стали называться Ph-негативными МПН. Общность их патогенеза получила дополнительные доказательства после открытия патогенетической роли JAK-STAT сигнального пути [2, 3].

Причина возникновения Ph-МПН в настоящее время остается неизвестной. Наиболее вероятен комплексный генез возникновения заболевания, когда предрасположенность к болезни реализуется под влиянием внешних факторов, воздействующих на интактный геном и приводящий к малигнизации клетки [24–26]. Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь место при наличии родственников больных миелопролиферативными новообразованиями (МПН). Относительный риск развития ИП у родственников больных МПН составляет 5,7 [27] и может быть ассоциирован с носительством 46/1 гаплотипа гена JAK2 [28].

Патогенетически МПН представляют собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках с последующей соматической мутацией в гене янускиназы рецепторов цитокинов. Повышенная пролиферация миелоидных ростков кроветворения, в большей степени эритроидного при ИП, или мегакариоцитарного при ЭТ, постепенно приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения (спленомегалии), что особенно характерно для ПМФ, повышению риска развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. Длительная пролиферация патологических гемопоэтических клеток сопровождается фиброзом и замещением деятельного костного мозга волокнами коллагена – развитием ретикулинового и коллагенового миелофиброза, в последней части своего развития, завершающегося остеосклерозом. У части больных накопление повреждений в геноме и дальнейшее прогрессирование болезни завершается фазой бластной трансформации. Одним из ключевых моментов патогенеза МПН считается активация JAK-STAT сигнального пути, обусловленная наличием мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов JAK2 в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин – JAK2V617F [4–7], мутациями в генах кальретикулина (CALR) [8, 9], рецептора тромбопоэтина (MPL) [10, 11] или более редко в 12 экзоне JAK2 [30, 31], еще реже наблюдается активация JAK-STAT сигнального пути, связанная с потерей торможения фосфорилирования янускиназ из-за мутации в гене LNK белка SH2B3, между кодонами 208 и 234 [12], или мутациями в генах семейства супрессоров сигнала цитокинов SOC, наиболее часто SOC3 [13] или гиперметилирования CpG участков в генах SOC1 и SOC3 [14]. В последующем могут присоединяться и мутации в других генах: EZH2 [15] и TET2 [16], включающие эпигенетические механизмы.

В настоящее время нет четкого объяснения развития при активации одного и того же сигнального пути JAK-STAT различных нозологических форм: истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ) или эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ). Для объяснения данного феномена предложено несколько патогенетических гипотез:

• носители мутаций – различные стволовые клетки при разных заболеваниях;

• различный уровень активности мутантного JAK2V617F обусловливает особый фенотип заболевания – теория мутационной нагрузки;

• специфический генотип больного – наследственная предрасположенность;

• молекулярные события, предшествующие возникновению мутации в гене JAK2;

• вклад немутационных факторов – эпигенетические механизмы, патологическая экспрессия микроРНК и др. [17, 18].