Миелопролиферативные новообразования

При сравнении характеристик JAK2V617F-мутантных клонов у больных истинной полицитемией (ИП), первичным миелофиброзом (ПМФ) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) было установлено, что частота гомозиготного носительства JAK2V617F мутаций составляла 30 % при ИП и ПМФ по сравнению с 2–4 % при ЭТ [25]. При этом частота гетерозигот JAK2V617F по данным другого исследования составляет 67,8 % при ИП и 57,6 % при ЭТ [26]. При изучении аллельной нагрузки JAK2V617F количественным ПЦР в реальном времени в группе больных миелопролиферативными новообразованиями (МПН) оказалось, что наименьшая аллельная нагрузка при ЭТ (26±15 %), тогда как у больных ИП (48±26 %), ПМФ (72±24 %), постполицитемическим (пИП-МФ) и посттромбоцитемическим (пЭТ-МФ) (46±30 %) она значительно выше [27]. Полученные результаты легли в основу теории «мутационной нагрузки» развития МПН: различный фенотип нозологического варианта МПН: ИП, ПМФ или ЭТ обусловливается различной степенью аллельной нагрузки JAK2V617F и, в результате, различной активностью функционирования JAK-STAT сигнального пути.

Мутации в генах EZH2 (ген каталитической единицы метилтрансферазы гистонов) и TET2 (TET фермент участвует в превращении 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин), сопутствующие мутациям JAK2 при ИП в 3 % и 16 % случаев соответственно, вносят эпигенетические нарушения в регуляцию транскрипции [15, 28]. Присоединение этих и других (ASXL1, CBL, IDH1/2, IKZF1 и пр.) трансформирующих течение заболевания мутаций может инициировать развитие бластной трансформации (рисунок III-3). Морфологический субстрат заболевания (бласты) при разных вариантах бластного криза после трансформации может содержать или не содержать мутации JAK2 гена.

Рисунок III-3. Молекулярно-генетический патогенез миелопролиферативных новообразований [29].

Гиперплазия кроветворения при МПН может сопровождаться патологической выработкой цитокинов, приводящей к вторичному воспалению и изменениям стромы костного мозга. Цитокинами, вовлеченными в этот механизм, являются трансформирующий фактор роста бета миелоидных предшественников (TGF-), ростовой фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF), которые могут приводить к развитию вторичного миелофиброза, остеосклероза и ангиогенеза [30]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в извращенном межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь с развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения, в первую очередь миелоидной метаплазии селезенки [31–33]. Результатом длительного влияния этих изменений может быть развитие миелофиброза и остеосклероза.

Подробно по этапам развитие миелофиброза как реакции стромы костного мозга на патологическую секрецию цитокинов представлено на рисунке III-4.

Рисунок III-4. Развитие фиброза костного мозга как реакция стромы костного мозга на аберрантную секрецию цитокинов [34].

Lundberg с соавт. в 2014 г. предложили модель клональной эволюции, объединяющую патогенез всех МПН (рис. III-5) [35]. Инициирующим и единственным событием в патогенезе заболевания примерно у половины больных являются мутации генов JAK2 и CALR. Такие МПН отличаются низким риском прогрессии и бластной трансформации, причем мутации гена CALR ассоциированы с более благоприятным течением заболевания и меньшим риском прогрессии.

Рисунок III-5 – Общая модель молекулярно-генетического патогенеза МПН [35].

1 – МПН с низким риском прогрессии (ИП, ЭТ); 2 – «продвинутые» формы МПН (ПМФ); 3 – три-негативные МПН; 4 – МПН из клона с повышенным миелопролиферативным потенциалом; 5 – МПН высокого риска с большой мутационной нагрузкой; 6 – бластная трансформация