Миелопролиферативные новообразования

Полагают, что во всех случаях CALR⁺ МПН мутация данного гена является самым ранним инициирующим событием. При этом появление дополнительных мутаций (TET2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др.) приводит к развитию более «продвинутых» форм МПН, таких как ПМФ, и ухудшению прогноза. Пациенты без наличия мутаций в генах JAK2 и CALR могут быть носителями клона, первоначально не являющимся патологическим, но обладающим повышенным пролиферативным потенциалом (вследствие мутаций ТЕТ2, предрасполагающего гаплотипа, неизвестных до настоящего времени мутаций). Появление новых соматических мутаций в генах JAK2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др. приводит к быстрой манифестации признаков МПН и ухудшению прогноза. Если добавочным событием в клетках, несущих «предрасполагающую» мутацию, будет лейкозогенное повреждение (например, мутация TP53), то возможно развитие ОМЛ de novo без стадии МПН. Бластной трансформации МПН способствует последующее накопление мутаций в генах, участвующих в процессах дифференцировки и регуляции клеточного цикла (EZH2, ASXL1, IDH1/2, CBL, TP53). При этом большинство данных мутаций может обнаруживаться задолго до развития бластного криза. Вероятно, пусковым звеном бластной трансформации при этом будет вовлечение в процесс пока еще не исследованных мутаций или потеря гетерозиготности (например, по ТР53).

Таким образом, патогенез МПН представляет собой последовательный процесс многоступенчатой аккумуляции соматических повреждений, приводящих к нарушениям пролиферации и дифференцировки клеток. Баланс между ними определяет фенотип новообразования (рисунок III-6).

Рисунок III-6. Влияние типа и числа мутаций на фенотип МПН [34].

Достигнутый прогресс в области изучения МПН за последние десятилетия позволил расшифровать основное звено их молекулярного патогенеза. Вместе с тем остается много вопросов связанных с гетерогенностью клинических проявлений, механизмами развития различных нозологических форм при одном молекулярно-генетическом повреждении, необходимостью прогнозирования скорости прогрессирования патологического процесса. Вопросы лечения МПН пока остаются нерешенными полностью. Большинство вариантов терапии носит сдерживающий характер и даже таргетная терапия, направленная на молекулярно-генетические механизмы заболевания, вероятно, всего лишь уменьшает риск осложнений, но не модифицирует течение заболеваний. Единственный радикальный метод лечения – алло-ТКМ для большинства пациентов имеет риски, превышающие возможную пользу увеличения выживаемости. Необходимо активное дальнейшее расширение исследований патогенеза Ph-МПН как для улучшения прогнозирования течения заболевания у каждого пациента, так и для разработки новых препаратов и схем лечения для радикального изменения естественного течения этих болезней для достижения длительной общей и беспрогрессивной выживаемости.

Использованная литература

1. Dameshek, W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes / W. Dameshek // Blood. – 1951. – Vol. 6, № 4. – P. 372–375.

2. Vannucchi, A. M. Guglielmelli, P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations / A. M. Vannucchi, P. Guglielmelli // Haematologica. – 2008. – Vol. 93, № 7. – P. 972–976.

3. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms / A. Tefferi, J. Thiele, A. M. Vannucchi, T. Barbui // Leukemia. – 2014. – Vol. 28, № 7. – P. 1407–1413.

4. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera / C. James, V. Ugo, J.-P. Le Couedic et al. // Nature. – 2005. – Vol. 434, № 7037. – P. 1144–1148.

5. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis / R. L. Levine, M. Wadleigh, J. Cools et al. // Cancer Cell. – 2005. – Vol. 7, № 4. – P. 387–397.