Отличительной чертой социальной структуры Испании XVI в. было наложение на обычную иерархию деления на «старых христиан» и «новых христиан» (конверсо — «новообращенных»). Последние подвергались дискриминации с помощью статутов «чистоты крови»: тем, о ком было известно, что среди их предков числились арабы и особенно евреи, был закрыт путь в университеты, в духовно-рыцарские ордена и на многие должности, а инквизиция постоянно подозревала их в тайном исповедании религии своих предков. Представления о «чистоте крови» влекли за собой представления о «чистоте занятий»: некоторые торгово-ремесленные занятия, ассоциировавшиеся с иноверцами, многие считали недостойными не только дворянина, но и любого испанца. «Чистота крови» стала в Испании важным фактором социальной стратификации, в то же время провоцируя в обществе новые конфликты.
Исключительное стечение обстоятельств объединило под скипетром Карла V огромные территории в Западной и Центральной Европе (Испания, Южная Италия, Австрия, Нидерланды, Франш-Конте и Шароле), а также в Азии, Африке и Америке, которые никогда прежде не объединялись под властью одного правителя. Управление империей и защита интересов ее отдельных составных частей ставили перед Карлом беспрецедентные по сложности проблемы. Современники отмечали, что над его державой никогда не заходило солнце, и личный девиз императора «Plus ultra» («Все дальше») вполне соответствует необходимости постоянно странствовать по территориям империи, ибо в отсутствие монарха его власть всюду оказывалась под угрозой. Фактически держава Карла V представляла собой совокупность разных государств, связанных преимущественно личностью правителя. Ни политическим, ни экономическим, ни культурным единством не обладало даже ядро монархии — Испания, объединенная личной унией Кастилии и Арагона. Обе части сохраняли собственные сословно-представительные органы, систему налогообложения, привилегии, законы и даже язык. В свою очередь, и Арагон с Кастилией не были централизованы: каждая входившая в них область имела свой статус (королевство Галисия, сеньория Бискайя и т. д.), свои местные законы и обычаи, которые монарх обязан был соблюдать. Короля представляли вице-короли и наместники, которые обладали широкими полномочиями, но должны были сообразовывать свои действия с местными законами и органами управления. Страны Арагонской Короны — Арагон, Каталония и Валенсия — политически были еще более разобщены, чем Кастилия.
Все правление Карла V прошло под знаком борьбы с Францией, Османской империей и немецкими протестантами. Он одержал немало ярких побед, но каждый раз, вынужденный распылять свои силы, не имел возможности развить достигнутые успехи. Неудивительно, что внутренняя политика Карла V в Испании во многом была подчинена интересам внешней, мобилизуя для нее все возможные ресурсы. Одна из главных проблем (и для Карла, и позже) заключалась в том, что жители каждой из частей империи требовали, чтобы уплаченные ими налоги тратились только на их нужды, не позволяя императору аккумулировать средства для решения важнейших общеимперских задач. Свободнее всего Карл мог распоряжаться своей долей серебра из Америки; его масштабный ввоз, начавшийся с 40-х годов XVI в., делал монархов менее заинтересованными в развитии испанской экономики, что со временем негативно сказалось на ее развитии.
При Карле V заметно укрепилась королевская власть. В результате административных реформ, продолживших деятельность Католических королей, была создана достаточно эффективная по тем временам система управления монархией с помощью так называемых советов (consejos). Она сформировалась в конце XV — начале XVI в., хотя несколько советов добавились в середине — конце XVI в. Ее структура была довольно громоздкой: Советы по делам Кастилии, Арагона, Италии, Фландрии, Португалии, Индий действовали по региональному принципу, в то время как компетенция других советов — по военным делам, делам инквизиции и духовно-рыцарских орденов — распространялась на всю Испанскую монархию, но ограничивалась строго определенным кругом вопросов. Высший среди советов — Государственный совет — носил и наиболее общий характер, но занимался в основном внешней политикой. Эффективность управления снижалась из-за недостаточного взаимодействия между советами и постоянно возникавших разногласий между заседавшими в Мадриде советами и представителями короны на местах.
Испания в это время продолжала играть ведущую роль в Великих географических открытиях; именно при Карле V произошли главные события Конкисты, а затем в Америке были созданы основы эффективной системы управления, обуздавшей своеволие конкистадоров. Сам император иногда присутствовал на ученых спорах о природе индейцев и сути Конкисты, которые вели мыслители того времени (Б. де Лас Касас, X. Хинес де Сепульведа), и стремился строить политику в Америке на принципах справедливости.