После смерти Фернандо, короля Арагона и регента Кастилии, королем Испании был провозглашен в 1516 г. в Брюсселе шестнадцатилетний сын Хуаны и Филиппа Карл. В Испании многие сочли незаконными его притязания на трон, поскольку официально королевой оставалась его мать и при ее жизни Карл мог быть лишь регентом. К тому же Карл, выросший в Нидерландах, не знал языка и обычаев унаследованной им страны, и общественное мнение было настроено в пользу его младшего брата Фердинанда (будущего императора Фердинанда I), воспитывавшегося в Испании. Регент кардинал Сиснерос все же добился от испанцев признания Карла, однако подданные, опираясь на местные традиции, настаивали на взаимности обязательств короля и королевства, которой Карл пренебрегал. Недовольные апеллировали к общему благу, которое следует защищать даже и против короля, если он действует, как тиран. А потому народ, волю которого выражают города и кортесы, имеет право сопротивляться тирану вплоть до замены его на другого короля. Ставя интересы королевства выше интересов правящей династии, кортесы добивались ограничения монархии в свою пользу и стремились приобрести контроль над королевскими доходами, органами управления и назначением на должности. Карл же, находясь под влиянием фламандских советников, принимал решения единолично и пренебрегал испанскими традициями, что в сочетании с другими факторами вызвало сложное по составу и характеру социально-политическое движение — восстание комунерос 1520–1522 гг. (так называли участников выступлений городских общин против королевской политики).
Избрание Карла императором в 1519 г. потребовало от него огромных расходов, бремя которых он возложил на Испанию. Не считаясь с традициями и вольностями страны, Карл видел в ней источник средств для имперской политики и раздавал должности своим фаворитам-фламандцам, что вызывало широкое недовольство. В мае 1520 г. король, сочетая угрозы с подкупом, добился согласия депутатов кастильских кортесов на очередную субсидию, но тут же нарушил данные обещания и покинул страну; наместником остался фламандец кардинал Адриан Утрехтский. Сразу же в городах Кастилии (Толедо, Сеговии и др.) начались волнения, в которых участвовали как простые ремесленники, так и городские дворяне, возглавившие движение, а также представители духовенства. Повстанцы расправлялись с депутатами, превысившими полномочия, смещали представителей короля и брали власть в свои руки.
В июле 1520 г. представители ряда городов собрались в Авиле и образовали хунту (союз) с собственным войском, во главе которого встал Хуан де Падилья. Восставшие требовали пресечения вывоза денег из Испании и запрета назначения иностранцев на государственные должности, постоянного пребывания короля в стране, установления контроля над Королевским советом и доходами монарха, расширения городского самоуправления, представительства и прав кортесов.
Осенью 1520 г. хунта стала в Кастилии хозяином положения; наместник и сам король вели с ней переговоры и были готовы к уступкам, тем более что начавшаяся Реформация и угроза войны с Францией не позволяли Карлу сосредоточиться на испанских делах.
К восстанию примкнуло множество крестьян, выступавших против сеньоров; фактически оно приняло характер гражданской войны. Однако радикализация движения в деревне и в городе оттолкнула от него часть дворян, чему способствовала и политика властей, стремившихся расколоть силы мятежников; на сторону короля перешли города Андалусии, сначала также затронутой восстанием, и Галисии. Военные действия велись с переменным успехом, но 23 апреля 1521 г. восставшие были разбиты при Вильяларе. Попавшие в плен лидеры во главе с Падильей были казнены. После этого восстание было быстро подавлено всюду, кроме Толедо, где оборону возглавила вдова Падильи Мария Пачеко; город сопротивлялся более полугода. Восстание комунерос, охватившее большую часть Кастильского королевства, стало одним из крупнейших в Западной Европе XVI–XVII вв. Под его влиянием произошли восстания Херманий (Жерманий) в Валенсии (1520–1522) и на Балеарских островах (1521–1523), в которых социальная составляющая была более выраженной, чем в Кастилии. Вопрос об историческом месте этих восстаний остается спорным: одни историки подчеркивают черты сходства с раннебуржуазными революциями, другие отмечают, что антиабсолютистская направленность движений носила в целом средневековый характер. Их подавление имело важные последствия для дальнейшего развития страны, оно усилило королевскую власть, ослабило торгово-предпринимательские слои и изменило баланс социальных сил в пользу дворянства.