В Нидерландах политика Филиппа II, направленная на унификацию страны и борьбу с ересями, вызвала с 1566 г. освободительное движение; попытки подавить его стоили Испании огромных материальных и людских потерь (Фландрию называли «кладбищем испанцев»), а желаемого результата не дали: в 1581 г. северные провинции низложили Филиппа. Зато ему удалось достичь пиренейского единства. После пресечения Авишской династии Филипп II реализовал династические права на трон Португалии, введя туда войска; с 1580 г. личная уния на 60 лет объединила Португалию с Испанией.
Опаснейшей соперницей Испании становится Англия, поддерживавшая мятежные Нидерланды и снаряжавшая корабли для контрабандной торговли в испанских колониях и для прямого пиратства. В 1588 г. король отправил на Англию огромный флот, вошедший в историю как «Непобедимая армада». Ее неудача стала для Испании не только тяжелым военным поражением, но и финансовой катастрофой, хотя борьба с Англией продолжилась.
В правление Филиппа II заметно укрепилась королевская власть. В 1561 г. Испания обрела постоянную столицу — Мадрид. Выбор столицы в центре полуострова был удачным компромиссом между ранее преобладавшим, но приходившим в упадок Севером страны и бурно развивавшимся Югом. Король стремился к унификации своих владений, несколько упорядочил законодательство, укрепил аппарат управления, но старался пунктуально соблюдать привилегии сословий и провинций. Лишь восстание в Арагоне в 1591 г., угрожавшее безопасности страны, вынудило его ввести туда войска и отменить арагонские вольности. Тем не менее вплоть до начала XVIII в. Арагой в отношении централизации существенно отставал от Кастилии.
Филипп как государственный деятель отличался редкой работоспособностью и успевал вникать в такое множество деловых бумаг со всех концов своей необъятной империи, что получил прозвище «бумажного короля». Однако чрезмерная осторожность монарха, желание лично контролировать все пружины власти, недоверие к подчиненным оборачивались фатальным запаздыванием в важных решениях. Дело было не только в медлительности короля: огромные расстояния, отделявшие центр от окраин, вообще были серьезнейшей проблемой управления Испанской монархией. На то, чтобы срочная депеша из Мадрида достигла Брюсселя, требовалось не менее двух недель, а в Мехико вести прибывали в лучшем случае спустя три месяца.
Правление Филиппа II обозначило новый этап в развитии испанского Возрождения и испанской культуры в целом, в котором сам король сыграл противоречивую, но очень важную роль. На фоне разворачивавшейся в Европе Контрреформации, особенно после завершения работы Тридентского собора, Филипп II решил перекрыть каналы связей с протестантскими странами и запретил своим подданным учиться за границей, что имело негативные последствия для развития культуры (хотя культурная изоляция Испании от протестантского мира была скорее мечтой короля, чем реальностью). Свою лепту в изменение духовного климата в стране внес орден иезуитов, быстро завоевавший здесь прочные позиции. Испанские индексы запрещенных книг появились раньше, чем римские, и были значительно объемнее. Инквизиция жестоко преследовала лютеран, эразмианцев, мистиков; под подозрением оказались даже Лойола и Тереса Авильская. В стране установилась обстановка страха и подозрительности, и многие гуманисты в этих условиях были вынуждены прибегать к самоцензуре и к эзопову языку. В таких условиях гуманизм в пиренейских странах нередко окрашивался в трагические тона; это относится и к творчеству Мигеля де Сервантеса (1547–1616), в котором сфокусировались многие линии развития испанского гуманизма.
С другой стороны, те же десятилетия отмечены дальнейшим развитием ранее заложенных культурных тенденций. Литература и театр вступили в свой золотой век, отмеченный именами Лопе де Веги, Фернандо де Эрреры, Луиса де Леона и многих других. Филипп II был, пожалуй, самым масштабным в Европе меценатом своего времени, высоко ценил Тициана и Босха, однако не отдал должное гению Эль Греко. При дворе Филиппа II и по его заказу творили выдающиеся портретисты Алонсо Санчес Коэльо и Хуан Пантоха де ла Крус. Подлинным «восьмым чудом света» стал дворец-монастырь Эскориал, который в 1563–1584 гг. создали по замыслу Филиппа II Х.Б. де Толедо и X. де Эррера; в его украшении принимали участие многие известные художники того времени, как испанские, так и итальянские.