Опираясь на вновь обретенные ресурсы, Мануэл I продолжал политику Жоана II по укреплению королевской власти. Король урезал привилегии знати и привлекал ее ко двору, который в годы его правления сильно разросся. Значение кортесов, напротив, упало: за четверть века они собирались всего трижды. Король предпринял судебную, налоговую и административную реформы; по его инициативе был составлен новый свод законов — «Установления Мануэла». Стремясь установить в государстве единую католическую веру, Мануэл преследовал иудеев и мусульман. Попытки насильственного обращения иудеев привели к тому, что значительная их часть покинула Португалию; принявшие новую веру стали называться, как и в Испании, «новыми христианами», или конверсо (см. выше).
Значительную часть богатств, полученных от заморской торговли, Мануэл использовал для строительства в стиле, позднее названном в его честь «мануэлину». Этот стиль, считающийся, несмотря на определенное сходство с испано-фламандским стилем, чисто португальским явлением, является переходным, соединяя в себе традиции поздней готики и стиля мудехар, переосмысленные под влиянием ренессансных концепций пространства и впитавшие настроения эпохи Великих географических открытий. За короткий период его развития (ок. 1490 — ок. 1530) было построено и реконструировано в новом духе множество крупных архитектурных сооружений: дворцы и монастыри, церкви и усадьбы знати. Лучшими из них считаются монастырь Жеронимуш и Башня Белен возле Лиссабона (ныне в черте города), монастырь Баталья, монастырь Христа в Томаре. Крупнейшими мастерами мануэлину стали братья Арруда, Д. Бойтак и другие. Активность строительства была связана с экономическим благополучием страны, ее политическим возвышением и развитием авторитарной монархии, нуждавшейся в самовыражении. Характерной чертой мануэлину является своеобразный декор зданий: при гладких, как правило, стенах он концентрировался на порталах и колоннах, вокруг окон. Чаще всего декор был связан с темой морских путешествий (якоря, канаты) или экзотических стран (початки кукурузы, ананасы, крокодилы); особую роль в нем играли символика королевской власти (особенно астрономический прибор армиллярная сфера — личная эмблема Мануэла I) и христианская символика (в частности, крест ордена Христа).
Еще при жизни Мануэла за внешним блеском проявились признаки кризиса, во многом связанного с непомерными людскими и материальными затратами на освоение и защиту колоний. Пытаясь расширить португальские плацдармы в Марокко, король в 1515 г. направил туда большую экспедицию для строительства крепостей в Маморе и Анафэ. Но в результате нападения мавров корабли и артиллерия были потеряны, а тысячи поселенцев погибли или были взяты в плен и проданы в рабство. Трагедия Маморы показала, что Португалия уже не могла обеспечить экспансию по всем направлениям.
В долгое правление сына Мануэла I Жоана III Благочестивого (1521–1557), огромная колониальная империя уже определенно клонилась к упадку, что, впрочем, никак не связано с личными качествами монарха. Цена за статус колониальной империи оказалась слишком велика для маленькой страны. Португалия испытывала растущие экономические трудности, расходы казны не соответствовали доходам, корона была вынуждена прибегнуть к внешним займам. Постоянный отток в заморские владения экономически и социально активной части жителей вел к сокращению населения метрополии (в XVI в. никогда не превышавшего 1,5 млн человек), а поразившие страну аграрный кризис, голод и эпидемии еще сильнее уменьшили его численность. В то же время огромные прибыли от торговли пряностями нарушили традиционное равновесие португальского общества. Это проявилось в непопулярности ставшего невыгодным крестьянского и ремесленного труда, бегстве из провинции в столицу, широком распространении паразитических настроений, непомерном увеличении числа должностных лиц. Результаты Великих географических открытий все чаще оценивались негативно и связывались с упадком страны; современники жаловались, что под запах пряностей королевство пустеет. Трудности нарастали, португальским владениям в Индии все более угрожали турки и арабы. Растущая потребность марокканских гарнизонов в людях и оружии без должной финансовой отдачи все более тяготила государство, и Жоан III вынужден был оставлять одно африканское владение за другим: Сафим, Азамор, Арзилу. Признание Испанией португальских прав на Молуккские острова и монополии на восточные пряности по Сарагосскому договору 1529 г. обошлось в 350 тыс. золотых дукатов. Король попытался взять реванш за неудачи на Востоке и в Африке, активизировав освоение Бразилии; попытки Франции проникнуть туда были жестко пресечены, хотя в целом Жоан избегал вооруженных конфликтов с европейскими странами.