Герцогство Миланское после смерти в 1535 г. Франческо II Сфорца, который с трудом удержался на троне после поражения Коньякской лиги, перешло к Габсбургам, а заключение мира в Като-Камбрези ознаменовало его закрепление за Испанией на полтора века. Владение герцогством, в которое входила почти вся Ломбардия и некоторые другие земли, позволяло контролировать Северную Италию и гарантировало прочность испанской власти в стране в целом. Милан был военным и экономическим перевалочным пунктом между Испанией и ее европейскими владениями, через него проходила основная часть поступавших из метрополии заморских денег, и до конца столетия это способствовало поддержанию традиционных промышленных отраслей Ломбардии (оружейной, текстильной) и ее развитого сельского хозяйства. Милан стал также одним из центров контрреформационного движения благодаря деятельности архиепископов Карло Борромео и его двоюродного брата Федерико (в должности с 1595 по 1631 г.).
Из формально независимых государств наиболее связанной с Испанией была Генуэзская республика, в XVI в. остававшаяся одним из главных финансово-коммерческих и морских центров Европы. Сложная внешнеполитическая ситуация подтачивалась внутренними смутами; в 1507 г. вспыхнуло народное восстание против французов во главе с красильщиком (или угольщиком) Паоло да Нови, которого провозгласили дожем. Войска Людовика XII жестоко расправились с мятежниками. Город несколько раз переходил из рук в руки от испанцев к французам, пока в 1528 г. адмирал Андреа Дориа, служивший до этого Франциску I, не заключил договор с Карлом V о независимости Генуи под протекторатом последнего. Город получил новую конституцию, открывшую доступ к власти «новым нобилям», представителям так называемого «портика Сан-Пьетро», более многочисленным по сравнению со старой знатью «портика Сан-Лука», склонной опираться на французов (названия связаны с лоджиями на площади Банков, где собирались партии). Выборные органы формировались на основании «Золотой книги» (Liber civitatis) генуэзской знати, куда было занесено около 800 лиц из 28 домов («альберги»). Во главе республики стоял избираемый на два года дож. Фактическим правителем был А. Дориа, а после смерти в 1560 г. его внук Джованандреа. Дориа и их галеры защищали берега от африканских пиратов и верно служили испанскому королю. Эти отношения были выгодными для Генуи, поскольку в середине XVI в., после банкротства немецких компаний, ее финансисты стали главными кредиторами испанской короны. Этот период, продлившийся около столетия, получил название «века генуэзцев». Золотой век, ознаменованный строительством великолепных дворцов и загородных вилл по проектам архитектора Г. Алесси, украшенных картинами Рубенса и Караваджо, был, однако, омрачен новыми политическими потрясениями. Генуе с трудом удалось сохранить за собой Корсику, охваченную профранцузскими выступлениями; островом управлял банк Сан-Джорджо, который в 1562 г. был вынужден уступить его республике. В 1547 г. против семьи Дориа был организован заговор Фиески, поддержанный новой знатью портика Сан-Пьетро — в результате его подавления эта партия была снова отстранена от власти. Наконец, в 1573–1576 гг. разразился кризис, вызванный теми же противоречиями и приведший к коллапсу власти, которую попытались взять в свои руки уже не нобили, а представители разных слоев горожан. Волнения были подавлены с помощью военного и дипломатического вмешательства Испании и папы, но органы управления подверглись реформированию, «альберги» — отменены, и выборы стали производиться на основании имущественного ценза. В целом судьбы Генуи, во многом зависевшие от процветания Испанской державы, до конца XVI в. находились на подъеме.