Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Для мозга правильное установление таких контактов — титаническая задача. Представьте себе, что вам нужно часто встречаться с друзьями, но при этом избегать того чудика, с которым вы мельком познакомились во время своей первой недели в колледже. Контакты между нейронами завязываются, а затем усиливаются либо пресекаются — в рамках комплексных реакций на среду и на деятельность других нейронов сети. Многие из информационных РНК-мишеней, соединяющихся с белком синдрома ломкой X-хромосомы, при нормальных условиях вовлечены в поддержание пластичности нейронов, которая позволяет им должным образом укреплять или обрывать связи¹³. Если белок синдрома ломкой X-хромосомы не экспрессируется, информационные РНК-мишени транслируются в белок чересчур активно. Это мешает поддержанию нормального уровня пластичности нейронов, что приводит к неврологическим проблемам.

Недавно ученые продемонстрировали, что могут воспользоваться этой информацией для лечения синдрома ломкой X-хромосомы — по крайней мере, у генетически модифицированных животных. Мыши с нехваткой белка синдрома ломкой X-хромосомы испытывают затруднения с пространственной памятью и с социальными взаимодействиями. Мышь, не знающая, куда ей бежать, и не понимающая, как реагировать на сородичей, долго не протянет. Исследователи применили генетические технологии для того, чтобы понизить у таких мышей экспрессию одной из ключевых информационных РНК. Эту РНК обычно контролирует белок синдрома ломкой X-хромосомы. Проделав это, ученые обнаружили, что состояние мышей заметно улучшилось. Пространственная память у зверьков стала крепче, к тому же они теперь отлично ладили с другими мышами. Кроме того, они оказались меньше подверженными приступам по сравнению с обычными мышами, имеющими синдром ломкой X-хромосомы.

Такое ослабление симптомов вполне отвечало глубинным изменениям, которые экспериментаторам удалось обнаружить в мозге подопытных грызунов¹⁴. Нейроны нормального мозга обладают небольшими грибовидными отростками, характерными для прочных и зрелых связей. А вот у нейронов тех людей и мышей, которые страдают синдромом ломкой X-хромосомы, подобных отростков меньше, зато больше длинных и тонких. После генетического лечения прибавилось число грибовидных отростков и уменьшилось количество вытянутых.

Все это вызвало большое воодушевление. Особенно вдохновляло то, что теперь, как казалось многим, специалисты наконец получат возможность улучшать функционирование нейронов даже после развития симптомов заболевания. Мы не можем применять этот генетический подход к человеку, но полученные данные побуждают ученых искать лекарства, которые оказывали бы схожее действие и, следовательно, послужили бы средством для борьбы с синдромом ломкой X-хромосомы. Этот синдром — самая распространенная из наследуемых форм умственной отсталости, так что создание реальной методики его лечения принесло бы колоссальную пользу и пациентам, и обществу в целом.

А теперь зайдем с другого конца

Как мы уже отмечали в начале книги, увеличение количества триплетных повторов (их экспансия) на другом конце гена также может вызывать генетические заболевания человека. Наиболее известный пример — миотоническая дистрофия. Ее причиной служит экспансия ЦТГ-повтора в нетранслируемой области на конце гена. Повторы, которые состоят из 35 таких единиц, следующих одна за другой (или из большего их количества), связываются с заболеванием. Чем больше число повторов, тем острее симптомы¹⁵.

Миотоническая дистрофия — пример мутации с приобретением функции. Основное воздействие экспансии в гене ломкой X-хромосомы сводится к остановке выработки его информационной РНК. С миотонической дистрофией дело обстоит иначе. Включается мутантная версия гена миотонической дистрофии, порождающая информационные РНК с обширными зонами экспансии (участками с большим количеством повторов) на конце молекулы. Причина возникновения симптомов — именно эти многочисленные копии триплета ЦУГ в информационной РНК (как мы помним, в РНК основание Т везде заменено на У). Если мы взглянем на рис. 2.6, то увидим, пускай и в схематичном виде, как это происходит. Зоны с увеличенным числом повторов служат как бы молекулярной губкой, впитывающей определенные белки, способные соединяться с этими нуклеотидными последовательностями.

Мусорная ДНК играет существенную роль при миотонической дистрофии. Это показано на рис. 16.4. ЦТГ-экспансия в мусорной нетранслируемой области связывает аномально высокие количества ключевого белка[60]. При нормальных обстоятельствах он участвует в удалении мусорной ДНК, которая обнаруживается между кодирующими белок зонами, когда ДНК впервые копируется в РНК. Поскольку при миотонической дистрофии такое большое количество белка потрачено на связывание с увеличенным количеством нетранслируемых повторов, этот белок не может нормально выполнять свою функцию. А следовательно, множество молекул РНК, вырабатываемых различными генами, не получают должной регуляции.