Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Трансляция информационной РНК для создания белка осуществляется в рибосомах (мы познакомились с этим процессом в главе 11). Информационная РНК пропускается через рибосому, причем первым, как нетрудно догадаться, в рибосому попадает начало этой молекулы. Ничего особенного не происходит, пока рибосома не прочтет определенную последовательность из тройки нуклеотидных оснований — АУГ (как упоминалось в главе 2, основание Т, имеющееся в ДНК, всегда заменяется в РНК на У — основание несколько иного состава[58]). Эта триада сигнализирует рибосоме: пора приступать к соединению аминокислот друг с другом, чтобы в итоге создать белок.

Иными словами, перед нами окажется подобие какого-нибудь такого куска текста (воспользуемся строчкой, приведенной выше):

dbfuwjrueahuwstqhwIwanderedlonelyasacloud

Прописная буква I — сигнал, что мы должны начать чтение нормальных слов. Она играет такую же роль, как и триплет АУГ, сигнализирующий, что пора начинать трансляцию.

У вышеупомянутых корейских и немецких пациентов, страдающих болезнью хрупких костей, в генах имеется участок, где нормальная ДНК-последовательность в нетранслируемой области изменена с АЦГ на АТГ (в РНК триплет АТГ отображается как АУГ). В результате рибосомы слишком рано приступают к созданию белковой цепочки. Это схематически показано на рис. 16.2.

Рис. 16.2. Мутация в нетранслируемой мусорной области в начале информационной РНК вводит рибосому в заблуждение. Рибосома слишком рано приступает к соединению аминокислот, создавая белок, в начале которого появится лишняя аминокислотная последовательность.

Это приводит к странному явлению: мусорная РНК становится РНК, кодирующей белок. Такой процесс добавляет 5 лишних аминокислот к началу нормального белка (см. рис. 16.3). Белок, играющий роль в развитии этого типа болезни хрупких костей, частично расположен внутри клетки, а частично — снаружи. Изменение в мусорной ДНК добавляет 5 лишних аминокислот к той части белка, которая находится вне клетки.

Пока не совсем ясно, почему эти 5 аминокислот вызывают симптомы данной болезни. Эксперименты, проведенные ранее на мышах, показали, что избыток или нехватка указанного белка приводят к дефектам в скелете. А значит, вполне очевидно: в организме должно вырабатываться строго необходимое его количество⁵. Пять лишних аминокислот пристроены к той части белка, которая, по-видимому, соединяется с другими белками — или с какими-то молекулами, подающими сигналы костным клеткам. Возможно, обладание лишними аминокислотами мешает мутантному белку правильно реагировать на эти сигналы, как если бы кто-нибудь залепил жевательной резинкой сенсор дымового датчика.

Рис. 16.3.Справа: U-образный белок с 5 лишними аминокислотами в начале (изображены звездочками). Вероятно, эти лишние аминокислоты оказывают влияние на то, какие еще молекулы могут взаимодействовать с данным белком.

Болезнь хрупких костей — не единственное заболевание человека, вызываемое мутациями в нетранслируемых областях, расположенных в начале гена. Мощный генетический компонент выявлен примерно в 10% случаев меланомы — агрессивной формы рака кожи. В ряде таких генетически мотивированных случаев удалось идентифицировать мутацию, которая по характеру действия очень напоминает мутацию, вызывающую болезнь хрупких костей. Упрощенно говоря, изменение единственного нуклеотидного основания в нетранслируемой области, расположенной в начале гена, порождает аномальный АУГ-сигнал в информационной РНК. Это, опять-таки, приводит к тому, что рибосома слишком рано приступает к формированию белковой цепочки. Появляется белок с лишними аминокислотами в начале. Он ведет себя аномально и повышает риск возникновения рака⁶.

Как всегда, нам следует опасаться нашей склонности видеть определенный рисунок явлений, исходя из слишком малого количества данных. Не все мутации в нетранслируемой области, находящейся в начале гена, порождают новые аминокислотные последовательности. Существует другой тип рака кожи, обычно гораздо менее агрессивный, чем меланома. Он называется базальной карциномой и также имеет значительную генетическую составляющую. У отца и дочери с этой разновидностью злокачественной опухоли выявили редкую мутацию.

Нетранслируемая область в начале определенного гена обычно содержит последовательность ЦГГ, повторенную 7 раз подряд. У отца и дочери имелась лишняя копия этого триплета ЦГГ. Наличие 8 повторов вместо обычных 7 вызвало предрасположенность к базальной карциноме. Данная мутация не изменила аминокислотную последовательность белка, кодируемого этим геном. Судя по всему, тройка лишних нуклеотидных оснований вносила изменения в то, как рибосома обрабатывает соответствующую информационную РНК. Характер этих изменений пока не выяснен, но понятен их конечный результат: больные клетки экспрессируют гораздо меньше определенного белка, чем нормальные⁷.