Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Рак — заболевание многостадийное, и хотя эта мутация в не-транслируемой области, находящейся в начале определенного гена, создала у пациентов предрасположенность к злокачественным новообразованиям, в клетках наверняка происходили и другие события, повлекшие за собой полномасштабный рак.

В начале была мутация

Однако мы уже знакомы с заболеванием, при котором наследуемая мутация в нетранслируемой области, расположенной в начале гена, напрямую приводит к патологии. Речь идет об умственной отсталости, вызываемой синдромом ломкой X-хромосомы (см. главу 1). Напомним, что это необычная мутация. При данной мутации ЦЦГ, последовательность из 3 пар нуклеотидных оснований[59], повторяется гораздо многократнее, чем следует. Менее 50 копий этого триплета, следующих подряд, считаются нормой; 50-200 копий обычно не ассоциируются с болезнью, но когда число повторов попадает в этот диапазон, ситуация становится весьма нестабильной. Биологическая аппаратура, копирующая ДНК в ходе подготовки к делению клетки, словно бы испытывает трудности при подсчете такого большого числа повторов. В результате добавляются новые повторы. Если такое происходит в гаметах, у ребенка, появившегося затем на свет, могут иметься многие сотни или даже тысячи повторов в соответствующем гене, и несчастное дитя будет отягощено синдромом ломкой X-хромосомы⁸.

Чем больше число повторов, тем ниже экспрессия гена, чья работа нарушается при синдроме ломкой X-хромосомы. Как вы уже видели, это происходит из-за взаимодействия гена с эпигенетической системой. Там, где в нашем геноме за Ц следует Г, к основанию Ц может пристраиваться небольшая модифицирующая группа. Обычно это происходит в тех зонах, где такой ЦГ-мотив присутствует в высоких концентрациях. Аномально огромное число повторов триплета ЦЦГ в «расширении» (зоне экспансии) гена синдрома ломкой X-хромосомы создает как раз такую среду. Нетранслируемая область перед ДНК-последовательностью этого гена становится у больных этим недугом обильно модифицированной, что и отключает ген. Организм пациента не вырабатывает никаких молекул информационной РНК на основе данного гена, а значит, ген не порождает никакого белка.

У пациентов с этой патологией наблюдается умственная отсталость, а также некоторые признаки, напоминающие симптомы аутизма (в частности, они испытывают проблемы с социальным взаимодействием). Одни больные гиперактивны, а у других периодически случаются припадки.

Разумеется, это заставляет задуматься, чем же обычно занимается в организме данный белок. Клиническая картина вырисовывается довольно сложная, а значит, этот белок, по всей видимости, вовлечен в действие самых разных биофизиологических процессов. Опыты показывают, что это, вероятно, так и есть.

Как мы видели в главе 2, белок, чье функционирование нарушается при синдроме ломкой X-хромосомы (для простоты будем называть его просто белком синдрома ломкой X-хромосомы), обычно образует комплекс с молекулами РНК, находящимися в мозге. Белок таргетирует около 4% молекул информационной РНК, экспрессируемых нейронами⁹. Связываясь с этими молекулами РНК, он действует как тормоз процесса их трансляции в белки. А это, в свою очередь, не позволяет рибосомам вырабатывать слишком много белковых молекул на основании данных, содержащихся в информационной РНК¹⁰.

По-видимому, такой дополнительный уровень контроля генетической экспрессии играет особенно важную роль в мозге. Мозг — чрезвычайно сложно устроенный орган. Среди всех типов его клеток наибольший интерес представляют нейроны. Их обычно и имеют в виду, говоря о клетках мозга. В человеческом мозге содержится несметное количество нейронов: по самым свежим оценкам, их чуть больше 85 миллиардов¹¹. Иными словами, количество нейронов в мозге каждого из нас в 12 раз больше количества людей на Земле. Нейроны связаны между собой самым затейливым образом — подобно тому, как людей связывают сложные сети дружб, враждебностей, знакомств, любовных увлечений, семейных отношений. Поразительнее всего сам уровень взаимосвязанности этих миллиардов нейронов. Они выпускают специальные отростки для общения с собратьями, образуя громадные сети, в которых постоянно воздействуют на реакции и деятельность друг друга. Точное число таких контактов очень трудно оценить. Вероятно, каждый нейрон образует не меньше тысячи связей с другими нейронами, а значит, наш мозг содержит не меньше 85 триллионов различных точек контакта¹². Фейсбук по сравнению с этим кажется чем-то глубоко провинциальным.