Из-за коронации он оставил без внимания восстание, начавшееся в Толедо, и в мае 1520 г. отплыл из Ла-Коруньи в сопровождении множества испанских и фламандских вельмож. Протест против абсолютизма Карла и его нидерландских советников во имя национальных учреждений получил название восстания коммунерос, принявшего антифеодальный характер и напугавшего испанское дворянство, заставив его сплотиться вокруг короны. С победой дворянского ополчения при Вильяларе 21 апреля 1521 г. и казнью вождей восстание было усмирено. Карл V объявил полную амнистию, но воспользовался страхом, который движение нагнало на дворянство, для того, чтобы сузить старые льготы и вольности. Кортесы оказались неспособными к противодействию правительству, дворянство стало смотреть на лояльность как на главную свою обязанность, а народ терпеливо подчинился королевской власти и ее завоевательным планам. Кортесы беспрекословно стали снабжать Карла V деньгами для войны с Францией, предприятий против мавров в Африке, и имперской политики, целиком завладевшей всеми его мыслями.
Имперские интересы превалировали и в отношении Карла V к Реформации, имевшей к тому времени много сторонников в Германии. Хотя идейный вождь германской реформации Лютер смело отстаивал именно те права, за которые боролись с римскими папами многие германские императоры, Карл перед угрозой войны с Францией вынужден был прежде всего заботиться о защите Италии, где союз с папой был жизненно важен для его интересов. Франциск I был его соперником при избрании на императорский престол, но более богатый Карл заручился поддержкой крупных капиталистов (особенно аугсбургского банкира Фуггера) и с их помощью подкупил курфюрстов, чем и обеспечил себе избрание на престол. Став германским императором, он решил выбить Франциска из Северной Италии, отделявшей его южно-итальянские владения от немецких земель. В 1520 г. началась упорная борьба между германским императором и Францией, продолжавшаяся с перерывами 25 лет. В ней приняли участие римский папа, Англия, Венеция, Швейцария, многие немецкие князья. Отчасти они имели при этом в виду свои непосредственные выгоды, отчасти заботились о том, чтобы не дать какой-либо стороне совершенно раздавить другую, усилиться за ее счет и затем подчинить себе другие государства.
Такого рода политика получила название «системы политического равновесия». Борьба велась с крайним упорством и неслыханной жестокостью, стоила многих финансовых жертв обеим сторонам, но не имела непосредственных результатов: хотя в начале войны императору и удалось вытеснить французов из Италии, а после победы при Павии (1525 г.) он даже пленил Франциска I, но по окончательному миру в Крепи (1544 г.) обе стороны отказались от сделанных завоеваний. Соображения о торговле и промышленных выгодах играли значительную роль во всех этих войнах. Для капиталистов того времени было в высшей степени важно, в чьем владении окажется Италия – ключ к Средиземному морю, и будет ли чья-нибудь враждебная страна разделять владения германского императора. Поэтому они усиленно поддерживали своими деньгами ту сторону, преобладание которой для них почему-либо было выгодно. Не только крупные банкиры, но часто мало состоятельные люди вкладывали свои капиталы в займы, заключаемые правительствами.
Во время войны правительства особенно чувствовали свою экономическую зависимость от капитала, потому что прежнее ополчение, которое содержалось на счет самих феодалов, обязанных лично отбывать воинскую повинность, и почти ничего не стоило королю, теперь сменилось войском, состоявшим из наемников, получавших жалованье из королевской казны и вооруженных на казенный счет. Казна пополнялась главным образом путем займов у крупных капиталистов, потому что податей, которые регулярно поступали бы в определенные сроки, тогда не было. Нужда в деньгах иногда бывала настолько сильна, что государи обращались к банкирам с унизительными просьбами о финансовой помощи. Так, в конце 40-х гг. Карл V умолял в собственноручном письме банкира Фуггера приехать к нему «ради самого неба».