Обострение социального конфликта в восточных землях Речи Посполитой, населенной белорусским и украинским народом накладывалось на элементы национальной несправедливости и религиозных различий. Здесь следует учесть следующее обстоятельство. Начало Нового времени совпало с процессом формирования единых национальных государств в Европе и, как следствие, привело к началу этнического самоопределения, связанного с поиском исторических корней. В соответствии со средневековой схоластикой и средневековым миропониманием считалось, что сотворение мира имеет датированное начало и каждый народ, имел конкретного первопредка. Поскольку процесс этногенеза в Восточной Европе сопровождался политической борьбой между Чехией и Польшей за право распоряжаться во всем славянском мире, на свет появилась теория сарматского происхождения поляков. Начиная с Яна Длугоша немалое число польских мыслителей пытались доказать на основе библейских преданий и греко-римских источников польское право на гегемонию в Восточной Европе. Трактат Мацея Меховского «Трактат о двух Сарматиях», «Польша» Бернарда Вановского, «О происхождении и истории поляков» Вармийского епископа Мартина Кромера, публикации Мартина Бельского, Матвея Стрыйковского и других авторов обосновывали древность рода поляков. После Люблинской унии относительное право считаться прямыми потомками первых людей получили также литовцы. Однако все белорусы, украинцы, как впрочем, и польские кметы (потомки «неблагодарного» сына Ноя Хама) считались людьми неполноценными, стадом, требующим жесткой руки в управлении. На все это накладывались противоречия между католиками и православными.
Проявление сарматской ксенофобии привело к нарастанию в недрах восточнославянских народов мощного национально-патриотического подъема, приведшего, в конце концов, к выходу этих земель из-под власти Речи Посполитой. Первые серьезные попытки национального освобождения от политики крепостничества и ополячивания начались на Украине: в 1630 г. под руководством Тараса Федоровича, в 1637 г. под руководством Павлюка и в 1638 г. под руководством Остряницы. Они стали прологом большой национально-освободительной войны под руководством Богдана Хмельницкого.
В апреле – мае 1648 г. с разгрома польских войск под Желтыми Водами и Корсунем началась освободительная война украинского казачества. Война началась с крупного политического успеха: был взят в плен великий коронный гетман М. Потоцкий. Посланные на подавление восстания войска во главе с магнатом Иеремией Вишневецким («Яремой», чьим именем пугали крестьянских детей) были летом 1648 г. наголову разбиты. В сентябре военные действия перекинулись в Западную Украину, где был осажден Львов, и в Белоруссию, где центрами национальной борьбы стали Пинск, Брест, Мозырь и Бобруйск. Для координации совместных действий против польско-литовских войск Хмельницкий отправил в Белоруссию казачьи отряды И. Голоты, С. Подбайло и М. Кречевского. На борьбу с повстанцами была брошена 60-тысячная армия во главе с литовским гетманом Янушем Радзивиллом. К середине 1651 г. с большим трудом белорусское крыло национально-освободительного движения было разгромлено.
Ухудшение положения восставших на Украине (поражение в трехдневной битве под Берестечком в 1651 г.) вынудило Хмельницкого усилить призывы о помощи со стороны старинного врага Польши – России. 11 октября 1653 г. Земский собор, созванный в Москве, вынес решение принять в состав России «гетмана Богдана Хмельницкого и все войско Запорожское с городами их и землями». 18 января 1654 г. Украинская рада, собравшаяся в Переяславле, подтвердила акт объединения русского и украинского народа. Последовавшая затем война Речи Посполитой с Россией (1654–1667) с целью вернуть утраченное, закончилась потерей Смоленщины, Левобережной Украины и Киева. «Вечный мир» 1686 г. закрепил потерю политического и военного превосходства Речи Посполитой на Востоке Европы.
Помимо социально-экономических потрясений, вызванных национально освободительными движениями и анти-феодальными выступлениями, в результате бурной территориальной экспансии Речь Посполитая оказалась втянутой в серьезный конфессиональный конфликт.
Реформационные учения стали проникать в Польское королевство через несколько лет после известного выступления М. Лютера в 1517 г. Требования дешевой церкви, запрет на продажу индульгенций и другие нововведения нашли отклик, прежде всего, в среде городского плебейства северо-востока страны (Гданьск, Торунь и др.). С конца 30-х годов XVI в. на берегах Вислы появились кальвинистские проповедники. Мелкое шляхество именно в кальвинизме увидело возможность потеснить церковь в таких важных для себя делах как судебная юрисдикция епископата над дворянскими землями, налогообложение в пользу клириков и пр. Кроме того, тезис Кальвина о независимости представительных учреждений от королевской или папской власти соответствовал требованиям местного дворянства, шедшего по пути экзекуции королевских полномочий.