Более систематизированные сведения мы имеем о последней войне Мемнона. Еще до высадки Александра на азиатское побережье Мемнон во главе 5000 греческих наемников действовал против передового разведывательного корпуса македонян и нанес его предводителям Пармениону и Атталу большой урон при Магнезии. Потом он хотел взять город Кизик, обладание которым позволяло серьезно воспрепятствовать переправе основного македонского войска, но безуспешно. Когда Александр Македонский прибыл в Азию, то первым делом, разослав фуражиров по окрестностям, запретил им трогать вифинские владения Мемнона, чтобы тем самым сразу скомпрометировать родосца в глазах персов (уже чуть позже, после битвы при Гранике и капитуляции Сард, Македонский разорил Мемноновы земли: наивный компромат был уже не нужен); родосец предложил персидскому царю устроить македонцам то, что наш поэт-партизан Денис Давыдов называл «скифской войной», ибо таков был обычай степняков-скифов в ведении войн со вторгающимися к ним завоевателями (и что они впоследствии с успехом применили и к доселе непобедимому Александру); обратимся к историку II в. н. э. Арриану и его сочинению «Поход Александра»: «Военачальниками персов были Арсам, Реомифр, Петин и Нифат. С ними находился Спифридат, сатрап Ионии и Лидии, и Арсит, правитель Фригии у Геллеспонта. Они стали лагерем у города Зелеи вместе с варварской конницей и эллинскими наемниками. При обсуждении событий – им было сообщено о переправе Александра через Геллеспонт – Мемнон-родосец дал совет не вступать в сражение с македонцами, потому что пехота македонская значительно сильнее, да и сам Александр находится при войске, а Дария тут нет. Надо отступать, вытаптывать подножный корм конницей, жечь урожай и не щадить даже своих городов: Александр не сможет остаться в стране, где нет провианта. Арсит же, говорят, сказал в собрании персов, что он не допустит, чтобы у его подданных сгорел хоть один дом. Персы стали на сторону Арсита; они подозревали, что Мемнон сознательно хочет затянуть войну, стремясь к почестям от царя». В результате персы получили разгром при реке Граник (334 г. до н. э.): сорокатысячное персидское войско лишилось половины воинов, 35-тысячная армия македонян понесла незначительные потери. Персидская кавалерия была разбита и рассеяна, а наиболее боеспособная часть персидского войска – а именно греческие наемники Мемнона – благодаря нарушенной персами диспозиции даже не смогли вступить в бой и были частью пленены, частью перебиты, хотя сам Мемнон спасся, так как находился вместе со своими сыновьями при персидской части армии. Македонский царь – надо полагать, вполне справедливо – считал этих наемников изменниками общегреческому делу и при случае не миловал. Взятых в плен в битве при Гранике греков он обратил в рабов и отправил в Македонию на тяжкие работы (Арриан пишет: «[Александр] похоронил и эллинов-наемников, которые пали, сражаясь заодно с его врагами. Тех же, кого он взял в плен, он заковал в кандалы и отправил в Македонию на работу, ибо они, эллины, пошли наперекор общему решению эллинов и сражались за варваров против Эллады»), поэтому после битвы при Гранике наемные греческие гарнизоны принадлежавших Персии Милета и Галикарнаса отбивались отчаянно – хотя и безуспешно.
Конечно, служба у врага против соотечественников не слишком красит Мемнона, но даже Плутарх (ок. 46 – после 119 гг. н. э.) отдает ему должное, приведя в своем труде «Изречения царей и полководцев» следующий эпизод: «Мемнон, воевавший за Дария против Александра, услыхав, как один наемник много бранил и порочил Александра, ударил его копьем и сказал: „Я тебе плачу за то, чтобы ты не бранился, а бился против Александра!“» После разгрома при Гранике Мемнон с остатками войска прибыл в Эфес, но, ввиду разразившегося там бунта и, возможно, непригодности к обороне, перебрался в Галикарнас, где и произошло последнее столкновение Мемнона с Александром.