От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Такой исход, вообще говоря, весьма желателен для любого лекарственного препарата. Однако для пептида он наступает, к сожалению, чересчур быстро, а лекарство, действие которого будет слишком кратковременным, никогда не сможет получить широкое распространение. В идеале хотелось бы, чтобы пептидные препараты обладали высокой специфичностью биологического эффекта (что вполне по силам природному пептиду), оставались нетоксичными в процессе метаболизма (что также характерно для природного пептида) и в то же время были бы достаточно устойчивыми к действию пептидаз (а вот это для природного пептида практически невозможно).

Попытаться совместить эти разноречивые качества и должен был драг-дизайн пептидных лекарств. Общая схема его виделась такой: молекула природного пептидного биорегулятора модифицируется, с тем чтобы ее физиологическое действие сохранилось при условии добавления новых полезных свойств — например, защиты от нападений пептидаз. А поскольку циклический аналог линейного брадикинина, как мы помним, оказался долгодействующим, наиболее очевидной направленной модификацией можно было считать циклизацию пептидных цепочек, стабилизирующую определенную пространственную структуру молекулы.

Дизайн первых ласточек

Циклические пептиды, как природные, так и синтетические, вообще более приспособлены к тому, чтобы сопротивляться пептидазам. Кое-какие из них способны даже избежать разрушения при прохождении через желудочно-кишечный тракт, то есть лекарственные средства на их основе могли бы быть даже таблетками. Недавняя статья перечисляет более пятидесяти типов таких циклопептидов — от четырех- до четырнадцатичленных.

В то же время, как показали конформационные расчеты, не только брадикинин, но и многие другие линейные пептиды могут обладать квазициклическими конформациями в растворе. К ним относится тот же ангиотензин; несколько групп химиков синтезировали различные циклические аналоги этого пептида. Циклизация была, как правило, внутренней: пары аминокислотных остатков в пептидной цепочке заменялись таким образом, чтобы их боковые цепи могли вступать в химическую реакцию с образованием валентной связи. Существенно, что замены выбирались не только из стандартных двадцати аминокислот: новые остатки могли быть и неприродными, специально изготовленными для этой цели.

Большинство из нескольких десятков синтезированных циклических аналогов ангиотензина утратили активность, но некоторые ее сохраняли. Термин «активность» здесь, впрочем, обозначает не реальную физиологическую активность аналога ангиотензина — например, сокращение кровеносных сосудов, — а лишь его способность быть узнанным соответствующими участками клеточных мембран. Эти участки содержат специфические для данного пептида рецепторы — белки, о которых в дальнейшем будет говориться подробно. Уровень связывания аналога со своим рецептором можно измерить и сравнить с таким же уровнем для природного пептида: если аналог плохо связывается с рецепторами, то и проявлять биологическую активность он не будет.

В лаборатории Гарланда Маршалла в Вашингтонском университете города Сент-Луиса в штате Миссури, где я проработал восемнадцать лет, тоже занимались циклическими аналогами ангиотензина. По данным наших расчетов оказывалось, что, если соединить валентной связью особые неприродные боковые цепи, расположенные в позициях 3-5 или 5-7 цепочки ангиотензина, новые циклические аналоги будут сохранять многие конформации природного ангиотензина. Действительно, такие соединения связывались с рецепторами не хуже самого ангиотензина. Однако функциональной активности они не проявили: как и следовало ожидать, «правильная» конформация есть для этого условие необходимое, но недостаточное.

Такой же результат — высокий уровень связывания, но не активности — сопутствовал и нашему дизайну циклических аналогов пятичленного энкефалина, биорегулятора, воздействующего на рецепторы опиоидов (например, морфина), веществ, останавливающих боль. Помимо обычных «левых», в синтез аналогов были включены и «правые» аминокислотные остатки. Полезным побочным эффектом было и то, что один из аналогов удалось закристаллизовать и определить его пространственную структуру методами рентгенографического анализа — редкий случай успешного «замораживания» короткого пептида.