От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Новый аналог был функционально активным, и следующим шагом Вебер попытался закрепить предполагаемый «четырехугольник». К тому времени исследования пространственной структуры показали, что такая конформация стабилизируется, если в одной из вершин четырехугольника «левый» аминокислотный остаток заменить на такой же «правый». Аналог с «правым» аминокислотным остатком проявил активность даже большую, чем природный соматостатин.

В конформации «четырехугольника» аминокислотные остатки в положениях 5 и 12 сближены, причем характер их боковых цепей, как было установлено ранее, не влияет на биологическую активность соматостатина. Это позволило продолжить ограничение конформационной подвижности молекулы, заменив боковые цепи в этих положениях на другие, между которыми было возможно образование валентной связи. В итоге получился «бицикл» (внешний цикл 4-13 и внутренний 5-12), опять-таки сохраняющий полную активность соматостатина.

Исследователи попробовали еще более уменьшить размер внутреннего цикла, и вновь им сопутствовала удача: аналог, где одна из аминокислот цикла была удалена, по-прежнему был высокоактивным. Минимальным же фрагментом, обладающим полной активностью соматостатина, оказался шестичленный пептид на основе последовательности 6-11 с «правой» центральной аминокислотой и с замкнутыми концами пептидного остова.

Таким образом, за счет направленного дизайна размер активного аналога пептидной молекулы сократился более наполовину. Но этот аналог обладал также и процитированным действием: он понижал уровень гормона роста у лабораторных крыс в течение трех часов. Дальнейшее совершенствование укороченных циклоаналогов соматостатина в конце концов привело к лекарственным средствам; сегодня в терапии широко используются препараты сандостатин (октреотид) и ланреотид.

От соматостатина к октреотиду: структурные формулы, конформации, лекарство

С Даном Вебером я впервые встретился в 1991 году на двенадцатом Американском пептидном симпозиуме в Бостоне, собравшем около тысячи участников. Он был главным — пленарным — докладчиком и рассказывал в своей лекции как раз о циклических аналогах соматостатина. Для меня это была первая большая научная конференция после переезда в США, на которой предстояло выступить — пусть всего лишь с кратким докладом, но перед большой аудиторией и не на родном языке. К тому же председатель Оргкомитета дал понять, что почетная возможность устного выступления мне, новичку, предоставлена авансом: если я провалюсь, сказал он, второго раза не будет. Я и был на грани провала, потому что решил подстраховаться, забыв с испуга, что лучше корявым языком излагать собственные мысли, чем механически зачитывать выглаженный машинописный текст. Примерно на второй странице я все же смог оторваться от чтения, и доклад закончился благополучно. А с Вебером мы потом неоднократно пересекались и на Американских, и на Европейских пептидных симпозиумах.

Кстати говоря, мой доклад в Бостоне тоже был связан с циклическими пептидами. Моя американская жизнь начиналась в Аризонском университете в городе Тусоне, в лаборатории одного из ведущих пептидных химиков США профессора Виктора Руби. Предметом исследования там был линейный тринадцатичленный пептид альфа-меланотропин, регулирующий выделение кожного пигмента в организме человека. Конформационные расчеты этого пептида и аналогов, синтезированных в лаборатории, показали, что его центральная часть может принимать лишь четыре типа стабильных конформаций остова. Поэтому мы предложили четыре типа циклических аналогов центральной части; два аналога оказались полностью активными.