От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Синтез коротких циклов давался нелегко — но ведущим специалистом-химиком в нашей лаборатории была Вэйчжун Чжан, принимавшая когда-то участие в легендарном тотальном синтезе инсулина. Вождь коммунистического Китая Мао Цзедун провозгласил в 1958 году политику «большого скачка» с целью догнать и обогнать Великобританию за пятнадцать лет. (Советский Союз как раз тогда обещал за пятнадцать лет превзойти США, и Китаю нельзя было отставать от Старшего Брата.) Пептидные же химики Китая предложили поставить мировой рекорд: полностью синтезировать инсулин, пептид из двух цепей, каждая по двадцать с лишним звеньев. Не было исходных аминокислот, нужных реактивов и современного оборудования — все приходилось изготовлять самим, с нуля. К этой титанической работе привлекли и молодую студентку Вэйчжун. Синтез инсулина был завершен к 1965 году.

А большой скачок — создание сельскохозяйственных коммун, выплавка стали в примитивных очагах на огородах, самодельные оросительные системы — провалился уже в 1962 году и стал причиной страшного голода и смерти десятков миллионов людей. Мао Цзедун ответил на это новой инициативой, «культурной революцией», отправившей целый слой образованных горожан — в том числе и Вэйчжун — на «перевоспитание» в голодную деревню. Университеты по всей стране были закрыты и возобновили свою работу только в начале семидесятых.

Вэйчжун вернулась в Шанхай и приехала в США уже будучи профессором Института биохимии. Она была старше меня лет на пятнадцать, но мы подружились — оба хорошо помнили опыт жизни в коммунистических странах. Но оценивали мы его по-разному. Несмотря на все, что ей пришлось перенести, Вэйчжун считала правление коммунистов благом для Китая — иначе, говорила она, страна бы распалась на куски, воюющие друг с другом.

Описанные выше примеры циклопептидов продемонстрировали, что внутримолекулярная циклизация может быть непосредственно использована в процессе драг-дизайна новых лекарств. Впервые такого успеха добилась дополнительная направленная циклизация изначально циклического природного пептида соматостатина. Цепочка соматостатина содержит четырнадцать аминокислот; положения 3 и 14 соединены валентной связью между атомами боковых цепей. Модификации соматостатина могли бы открыть путь к лекарственным препаратам для борьбы с патологическими замедлениями роста человека. Этой задачей занялась группа исследователей из США, работавших в фармакологической компании «Мерк» под руководством Дана Вебера.

Методом драг-дизайна, избранным Вебером, был направленный синтез аналогов соматостатина с ограниченными конформационными возможностями. Экспериментальные физико-химические данные давали основание полагать, что в пространственном отношении центральная часть молекулы напоминает несколько искаженный четырехугольник. Поэтому первый из синтезированных аналогов представлял собой цикл последовательности 4-13 с замкнутыми концами остова.